Alnylamovo tretjo terapijo z RNAi Lumasiran bo kmalu odobrila Evropska unija: zdravljenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals je vodilna na svetu v razvoju RNAi terapije. Njegovo zdravilo Onpattro (patisiran, intravenski pripravek) je bilo odobreno avgusta 2018 in postalo prvo zdravilo RNAi, odobreno za trženje, odkar je bil fenomen RNAi odkrit pred 20 leti. Novembra 2019 je bilo odobreno njegovo zdravilo Givlaari (givosiran, subkutani pripravek), ki je postalo drugo zdravilo RNAi, odobreno na svetu, in tudi prvo svetovno dovoljenje za zdravljenje z RNA vezane GalNAc, kar predstavlja velik mejnik v razvoju natančnih genskih zdravil .

Nedavno je Alnylam sporočil, da je Odbor Evropske agencije za zdravila (EMA) za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) izdal pozitiven pregled, v katerem predlaga odobritev zdravila RNAi lumasiran za zdravljenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1). Evropska komisija (ES) naj bi končno odločitev o pregledu sprejela v četrtem četrtletju 2020. Če bo odobren, se bo lumasiran v Evropi prodajal pod blagovno znamko Oxlumo.

Trenutno tudi lumasiran poteka na prednostnem pregledu s strani ameriške agencije za prehrano in zdravila (FDA), ciljni datum zakona o dajatvah na zdravila (PDUFA) pa je 3. december 2020. V Združenih državah je lumasiran prejel status redkih bolezni otrok in status zdravil sirot. (ODD) in prebojni status zdravila (BTD) s strani FDA za zdravljenje PH1. V Evropski uniji je lumasiran dobil oznako zdravila sirota (ODD) in prednostno oznako zdravila (PRIME).

Primarna hiperoksalna kislina tipa 1 (PH1) je progresivna in uničujoča bolezen, presaditev jeter pa je trenutno edino zdravilo za odpravo vzroka bolezni. Bolezen je zelo redka in življenjsko nevarna bolezen, ki prizadene ledvice in druge vitalne organe. Bolezen prizadene dojenčke, otroke in odrasle. Bolniki se soočajo s ponavljajočimi se in bolečimi kamnitimi dogodki ter postopnim in nepredvidljivim upadanjem delovanja ledvic. , Kar sčasoma privede do končne ledvične bolezni, ki zahteva intenzivno dializo kot most za dvojno presaditev jeter / ledvic.

Lumasiran je prvo potencialno zdravljenje, ki je pokazalo znatno zmanjšanje izločanja oksalata v urinu. Rezultati študije III. Faze ILLUMINATE-A (NCT03681184) kažejo, da lumasiran znatno zmanjša proizvodnjo oksalata v jetrih, kar lahko reši prirojeni patofiziološki problem PH1. Če bo zdravilo lumasiran odobreno za promet, bo imelo pomemben klinični učinek na bolnike s PH1.

Pozitivno mnenje CHMP temelji na rezultatih zdravila ILLUMINATE-A. To je randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje, ki je vključilo 30 bolnikov s PH1, starih ≥ 6 let, v 16 kliničnih centrov v osmih državah po vsem svetu. To je največja intervencijska študija, izvedena pri populaciji PH1. V študiji so bili bolniki naključno razporejeni v razmerju 2: 1 za zdravljenje z lumasiranom ali placebom. Zdravilo Lumasiran so dajali v odmerku 3 mg / kg, enkrat na mesec 3 mesece, nato pa četrtletni vzdrževalni odmerek. Primarna končna točka je bila odstotna sprememba izločanja oksalne kisline v urinu od izhodišča v skupini, ki je prejemala lumasiran, v obdobju 3 do 6 mesecev v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo.

Rezultati so pokazali, da je študija dosegla primarno končno točko (p< 0,0001).="" poleg="" tega="" je="" študija="" dosegla="" tudi="" statistično="" pomembne="" rezultate="" na="" sekundarnih="" končnih="" točkah="" vseh="" šestih="" stratificiranih="" testov="">< ali="0,001)," vključno="" s="" tem,="" da="" so="" bolniki="" v="" skupini,="" ki="" je="" prejemala="" lumasiran,="" dosegli="" skoraj="" normalno="" raven="" sečne="" kisline="" v="" primerjavi="" s="" skupino,="" ki="" je="" prejemala="" placebo.="" delež="" bolnikov,="" ki="" so="" se="" normalizirali="" ali="" dosegli="" normalizacijo.="" med="" študijo="" ni="" prišlo="" do="" resnih="" neželenih="" dogodkov,="" lumasiran="" pa="" je="" pokazal="" spodbudno="" varnost="" in="" prenašanje,="" splošno="" stanje="" pa="" je="" bilo="" skladno="" s="" tistim,="" opaženim="" v="" fazi="" i="" ii="" in="" odprtih="" podaljšanih="" študijah.="" celotne="" rezultate="" študije="" naj="" bi="" objavili="" na="" mednarodni="" konferenci="" oxaleurope,="" ki="" bo="" trenutno="" v="" amsterdamu="" 16.="" junija="">

PH1 je super redka bolezen. Povzroča ga prekomerna proizvodnja oksalne kisline in povzroči odpoved ledvic. Ima pomembno obolevnost in smrtnost. Trenutno ni odobrenega zdravljenja. PH1 se običajno razvije v otroštvu in zahteva takojšnje in učinkovito posredovanje. Bolniki z napredovalnimi stadiji nimajo druge izbire kot dializo.

Lumasiran je podkožno zdravilo RNAi, usmerjeno na hidroksi kislinsko oksidazo 1 (HAO1), razvito za zdravljenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1). HAO1 kodira glikolat oksidazo (GO). Zato lahko lumasiran z utišanjem HAO1 in izčrpanjem encimov GO zavira in normalizira proizvodnjo oksalne kisline (presnovka, ki je neposredno vpleten v patofiziologijo PH1) v jetrih in s tem potencialno prepreči napredovanje bolezni PH1.

Lumasiran je sprejel najnovejši izboljšani in stabilni kemijski razvoj konjugirane tehnologije ESC-GalNAc Alnylam&# 39, ki subkutani uporabi omogoča večjo učinkovitost in trajnost ter ima širok terapevtski indeks. Trenutno Alnylam izvaja še dve svetovni študiji faze III: (1) ILLUMINATE-B, ki ocenjuje lumasiran za zdravljenje bolnikov s PH1, mlajših od 6 let. Glavni rezultati študije so bili objavljeni septembra letos. (2) ILLUMINATE-C ocenjuje zdravljenje z lumasiranom bolnikov s PH1 vseh starosti z napredovalimi boleznimi ledvic, rezultate pa naj bi dobili leta 2021.