AbbViejev peroralni antagonist receptorjev CGRP za atogepant je na ogled v ZDA

AbbVie je pred kratkim objavil, da je ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) sprejela novo aplikacijo zdravila Atogepant' (NDA) za odrasle bolnike, ki izpolnjujejo merila za paroksizmalno migreno (EM) za preventivno zdravljenje migrene. AbbVie pričakuje, da bo FDA regulativno odločitev sprejela do konca tretjega četrtletja 2021. Če bo odobren, bo atogepant prvi in ​​edini peroralni antagonist receptorja za genski kalcitonin (CGRP), posebej razvit za preventivno zdravljenje migrene, ki bo pacientom zagotovil preprosto, varno in učinkovito preventivno zdravilo, ki ga jemljejo peroralno enkrat.

Migrena je zapletena kronična bolezen. Njegov začetek običajno povzroči, da bolnik izgubi sposobnost normalnega življenja ali dela. Vključuje lahko hude bolečine v glavi ter nevrološke in avtonomne simptome. Simptomi in resnost migrene se med posamezniki zelo razlikujejo. Napadi migrene so lahko izčrpavajoči, vendar je migrena bolezen, ki jo je mogoče zdraviti.

Atogepant je peroralni antagonist receptorja za genski kalcitonin (CGRP) (gepant), posebej razvit za preventivno zdravljenje migrene. CGRP in njegovi receptorji se izražajo na področjih živčnega sistema, povezanih s patofiziologijo migrene. Študije so pokazale, da se ravni napadov migrene povečajo med napadi migrene, selektivni antagonisti receptorjev CGRP pa imajo klinične učinke na migreno.

atogepant NDA temelji na močni klinični podpori podatkov. Projekt je bil izveden pri skoraj 2500 bolnikih z migreno 4-14 dni na mesec, pri čemer so ocenili učinkovitost, varnost in prenašanje peroralnega atogepanta za preventivno zdravljenje migrene. Projekt je vključeval ključno študijo faze 3 ADVANCE, ključno študijo faze 2b / 3 (CGP-MD-01) in fazo 3 dolgoročne študije varnosti.

Podatki študije 3. faze ADVANCE so pokazali, da so v 12-tedenskem obdobju zdravljenja v primerjavi s placebom vsi odmerki (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepanta znatno zmanjšali povprečne mesečne dneve migrene od izhodišča. Poleg tega sta dva velika odmerka (30 mg, 60 mg) pokazala statistično značilno izboljšanje v vseh šestih sekundarnih končnih točkah.

Na področju migrene AbbVie prodaja BOTOX (onabotulinumtoxinA) in Ubrelvy (ubrogepant). Med njimi je BOTOX prvo preventivno zdravilo za odrasle kronične migrene, ki ga je odobrila ameriška agencija FDA, in zdravilo Ubrelvy je prvi peroralni antagonist receptorja CGRP (gepant), ki ga je odobrila agencija FDA za odrasle migrene (z ali brez avre)).

Michael Gold, podpredsednik za razvoj nevroznanosti pri AbbVie, je dejal:" Z vključitvijo Allergana je AbbVie zdaj trdno vodilni na področju migrene s skoraj 25-letno zgodovino raziskav migrene. Veselimo se našega novega portfelja izdelkov, ki bo pomagal več bolnikom z migreno. Verjamemo, da atogepant kot varna in učinkovita možnost oralnega preventivnega zdravljenja predstavlja napredek pri zdravljenju migrene in lahko nudi pomembne terapevtske koristi. Čeprav obstajajo druge možnosti zdravljenja migrene, zdravstvena skupnost in bolniki z migreno priznavajo, da zdravstvene potrebe bolnikov s to nepredvidljivo in izčrpavajočo boleznijo niso izpolnjene."

Kemična zgradba atogepanta (vir slike: genome.jp)

Glede ključnega preskušanja faze III ADVANCE: ADVANCE je multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje faze III vzporedne skupine, namenjeno oceni učinkovitosti, varnosti in prenašanja peroralnega atogepanta pri preprečevanju migrene. Skupno je bilo 910 bolnikov naključno razdeljenih v 4 skupine zdravljenja s 3 odmerki (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepanta in placeba, peroralno enkrat na dan. Analiza učinkovitosti je temeljila na spremenjeni populaciji 873 bolnikov z namenom zdravljenja (mITT).

Primarna končna točka je bila sprememba povprečnega števila migrenskih dni na mesec v primerjavi z izhodiščem v 12-tedenskem obdobju zdravljenja. Podatki so pokazali, da so vse skupine odmerkov atogepanta dosegle primarni končni rezultat, povprečno število migrenskih dni na mesec pa je bilo statistično značilno zmanjšano v primerjavi s placebom. Skupina, ki je prejemala atogepant z 10 mg / 30 mg / 60 mg, se je zmanjšala za 3,69 / 3. 86 / 4,2 dni, skupina s placebom pa se je zmanjšala za 2,48 dni (v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, v vseh skupinah z odmerki, p≤0,0001).

Ključna sekundarna končna točka je merila delež bolnikov, ki so imeli v obdobju 12-tedenskega zdravljenja vsaj 50-odstotno zmanjšanje števila migrenskih dni na mesec. Podatki so pokazali, da se je 55,6% / 58,7% / 60,8% v skupini, ki je prejemala 10 mg / 30 mg / 60 mg atogepanov, zmanjšalo za vsaj 50%, delež bolnikov v skupini s placebom pa 29,0% (v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo v vseh odmerkih skupin, p≤ 0,0001).

Druge sekundarne končne točke, izmerjene med 12-tedenskim obdobjem zdravljenja, vključujejo: mesečno povprečno število dni glavobola, mesečno povprečno število dni akutne uporabe drog, mesečno povprečno dnevno uspešnost v okvari delovanja migrenskega dnevnika (AIM-D) in področje telesne okvare rezultat iz Sprememba od izhodišča in sprememba od izhodišča v vprašalniku za kakovost migrene za kakovost življenja (MSQ) vloga funkcionalne omejitvene domene v 12. tednu. Test je pokazal, da so skupine z odmerki 30 mg in 60 mg statistično značilno izboljšale vse sekundarne končne točke, medtem ko se je skupina z odmerkom 10 mg statistično značilno izboljšala pri 4 od 6 sekundarnih končnih točk.

Kar zadeva varnost, niso opazili nobenih novih varnostnih tveganj v primerjavi z varnostjo, ugotovljeno v prejšnjih preskušanjih ocenjevanja atogepanta. Resni neželeni dogodki so se pojavili pri 0,9 bolnika v skupini z 10 mg odmerki in 0,9% v skupini s placebom. V skupini, ki je prejemala 30 mg in 60 mg, ni bilo resnih neželenih učinkov. V vsaj eni skupini, ki je prejemala atogepant, so bili najpogostejši neželeni učinki s pogostnostjo ≥5% in več kot pri placebu zaprtje (6,9-7,7% v vseh skupinah, ki so prejemale odmerek, 0,5% v skupinah, ki so prejemale placebo), slabost (4,4 v vseh skupinah, ki so prejemale odmerek) -6,1%, 1,8% v skupini s placebom) in okužbe zgornjih dihal (3,9-5,7% v vseh skupinah z odmerki in 4,5% v skupini s placebom). Večina primerov zaprtja, slabosti in okužb zgornjih sesalnih poti je bila blagih ali zmernih in ni povzročila prekinitve zdravljenja. V tem preskušanju ni bilo nobenih težav z varnostjo jeter.

Glede študije faze 2/3 CGP-MD-01: Ta študija je ocenila učinkovitost, varnost in prenašanje peroralnega atogepanta. Podatki so pokazali, da so vse zdravljene skupine atogepanta dosegle primarno končno točko. V 12-tedenskem obdobju zdravljenja se je v primerjavi s placebom povprečno število migrenskih dni na mesec znatno zmanjšalo v primerjavi z izhodiščem (10 mg QD v primerjavi s placebom, p=0,0236; 30 mg QD v primerjavi s placebom P=0,0390; 60 mg QD v primerjavi s placebom, p=0,0390; 30 mg BID v primerjavi s placebom, p=0,0034; 60 mg BID v primerjavi s placebom, p=0,0031). Rezultati študije so bili objavljeni junija 2018.