Klinični uspeh faze 3 maribavirja Takeda: bo na novo opredelil zdravljenje okužbe / bolezni CMV pri prejemnikih presaditev!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) je nedavno objavila rezultate analize podskupin preskušanja faze 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) na 47. letnem srečanju Evropskega združenja za presaditev krvi in ​​kostnega mozga (EBMT). Rezultati, objavljeni februarja letos, so pokazali, da ima maribavir boljšo učinkovitost v primerjavi s konvencionalno protivirusno terapijo (IAT) in dosega primarne in ključne sekundarne cilje študije. Poleg tega ima maribavir nižjo toksičnost, povezano z zdravljenjem, v primerjavi z običajnimi protivirusnimi zdravili. Novi podatki, objavljeni na tem srečanju, podpirajo rezultate učinkovitosti v celotni naključni populaciji.

CMV je DNA virus poddružine β herpesvirus z visoko stopnjo specifičnosti vrst. Ljudje smo edini gostitelj človeškega citomegalovirusa (HCMV). CMV je pogost virus, ki lahko okuži ljudi vseh starosti. Do 40. leta je več kot polovica odraslih okuženih s CMV in večina nima simptomov ali znakov. Vendar pa je okužba s CMV pri ljudeh z oslabljeno imunostjo (vključno s prejemniki presaditev organov ali matičnih celic) resen klinični zaplet, ki lahko privede do tkivno invazivne bolezni in končno usodne. Obstoječe protivirusne terapije se lahko uporabljajo za zdravljenje CMV, vendar so lahko te terapije zaradi neželenih učinkov in / ali odpornosti na zdravila omejene.

Maribavir je peroralno biološko uporabna spojina proti citomegalovirusu (CMV). Trenutno je edini v 3. fazi kliničnega razvoja, ki se uporablja pri presaditvi trdnih organov (SOT) ali presaditvi hematopoetskih celic (HCT) za zdravljenje po presaditvi protivirusnih zdravil za bolnike s CMV okužbo / boleznijo. Na Kitajskem je maribavir pridobil implicitno licenco za klinična preskušanja aprila 2020, njegov razvojni pokazatelj pa je: za zdravljenje okužbe ali bolezni citomegalovirusa (CMV).

Maribavir je edino protivirusno zdravilo CMV, ki cilja in zavira proteinsko kinazo UL97 in njen naravni substrat. Trenutno upravljanje CMV je povezano s težkimi kompromisi, vključno z obvladovanjem toksičnosti in odstranjevanjem viremije. Če bo maribavir odobren, bo lahko po presaditvi ponovno opredelil zdravljenje neodzivnega CMV, ne glede na odpornost.

Študija TAK-620-303 se izvaja pri presajenih prejemnikih, ki so neodzivni, z ali brez okužbe / bolezni citomegalovirusne odpornosti na zdravila (R / R) (CMV), preučevali pa bodo tudi protivirusno zdravilo TAK-620 (maribavir). ) Primerjali so jo z običajnimi protivirusnimi zdravili (zdravljenje, določeno s strani raziskovalca [IAT], kombinacija enega ali več naslednjih zdravil: ganciklovir, valganciklovir, foskarnet, cidofovir). Primarna končna točka študije je stopnja očistka CMV viremije, potrjena v 8. tednu zdravljenja (konec obdobja zdravljenja), ključna sekundarna končna točka pa je stopnja očistka CMV in nadzor simptomov, ki se vzdržuje do 16. tedna.

Podatki, objavljeni na sestanku, so pokazali, da je med prejemniki presaditev, pri katerih je bila na osnovnem pregledu potrjena genotipsko odporna CMV okužba, delež bolnikov, ki so v 8. tednu študije (na koncu zdravljenja) Skupina, zdravljena z maribavirjem (62,8%, 76/121), je bila več kot trikrat večja kot skupina zdravljenja z IAT (20,3%, 14/69) (prilagojena razlika [95% IZ]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Rezultati študije celotne preskusne populacije so pokazali, da je bil maribavir v 8. tednu študije glede stopnje očistka CMV viremije boljši od običajnega protivirusnega zdravljenja. Natančneje: v osmem tednu študije je med prejemniki presaditev, ki so prejemali protivirusno zdravljenje, z ali brez odpornosti na zdravila (R / R), CMV bolezni / okužbe, delež bolnikov, ki so dosegli potrjen očistek viremije CMV, skupina za zdravljenje z maribavirjem. (55,7%, n=131/235) je bila več kot dvakrat večja od običajne zdravljene skupine (23,9%, n=28/117) (prilagojena razlika [95% IZ]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

V tej študiji so prejemniki presaditev, zdravljeni z maribavirjem, pokazali manjšo incidenco toksičnosti, povezane z zdravljenjem, ki je pogosta pri običajnem protivirusnem zdravljenju. Natančneje, prejemniki presaditev, zdravljeni z maribavirjem, so imeli nižjo pojavnost nevtropenije, povezane z zdravljenjem, v primerjavi s prejemniki presaditev, zdravljenih z valganciklovirjem / ganciklovirjem (1,7% [4/234] v primerjavi s 25% [14/56]), v primerjavi s prejemniki presadkov, zdravljenih s foskarnetom je incidenca z zdravljenjem povezane akutne poškodbe ledvic nižja (1,7% [4/234] v primerjavi z 19,1 [9/47]). Incidenca neželenih učinkov (TEAE) med katero koli stopnjo zdravljenja v skupini z maribavirjem je bila 97,4% (228/234), oziroma 91,4% (106/116). Najpogostejši TEAE v skupini z maribavirjem so bili disgevzija (35,9%, 84/234), slabost (8,5%, 20/234) in bruhanje (7,7%). Incidenca TEAE v skupini, ki je prejemala maribavir, in v običajni skupini, ki je povzročila prekinitev preskušanja, je bila 13,2% (31/234) in 31,9% (37/116). Zaradi resnih TEAE, povezanih z zdravljenjem, sta bili 2 smrtni primeri (po 1 v vsaki zdravljeni skupini).

Doktor Rafael Duarte iz univerzitetne bolnišnice Puerro v Madridu je dejal: "Najtežje je zdraviti prejemnike presaditev z okužbo s citomegalovirusom, ki so odporni na tradicionalno protivirusno zdravljenje. Trenutne možnosti zdravljenja so zelo omejene. Previdno ravnovesje med očistkom in obvladovanjem stranskih učinkov. Menimo, da so ti podatki pomembni, ker temeljijo na predhodno objavljenih rezultatih, ki podpirajo potencial maribavirja. Če bo maribavir odobren, bo pri teh bolnikih spremenil zdravljenje s citomegalovirusom."

Citomegalovirus (CMV) je virus beta herpesa, ki običajno okuži ljudi; 40% -100% odrasle populacije ima serološke dokaze o predhodni okužbi. Vendar pa lahko posamezniki z oslabljenim imunskim sistemom razvijejo resne bolezni, vključno z bolniki, ki prejemajo imunosupresive, povezane z različnimi presaditvami (vključno s HCT ali SOT). CMV je v telesu običajno latenten in asimptomatski, vendar se med imunosupresijo ponovno aktivira. CMV je med približno 200.000 presaditvami odraslih vsako leto ena najpogostejših virusnih okužb pri prejemnikih presaditev. Ocenjena incidenca pri prejemnikih presaditev SOT je 16-56%, pri prejemnikih HCT pa 30-70%. Ponovna aktivacija CMV lahko povzroči resne posledice, vključno z izgubo presajenih organov, v skrajnih primerih pa je lahko usodna. Obstoječe terapije za zdravljenje okužbe s CMV po presaditvi lahko kažejo toksičnost, zahtevajo prilagoditev odmerka, hospitalizacijo ali morda ne zavirajo ustrezno replikacije virusa.

Maribavir spada v skupino zdravil, imenovane nukleozidi benzimidazola, ki lahko ciljajo na zaviranje protein-kinaze UL97 CMV in s tem potencialno vplivajo na več ključnih procesov replikacije CMV, vključno z replikacijo virusne DNA, ekspresijo virusnih genov, inkapsidacijo in zrelo prevleko. iz jedra okužene celice.

Maribavir je peroralno biološko uporabno protivirusno zdravljenje, ki je trenutno v kliničnem razvoju III. Faze in ocenjuje presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT) ali trdne organe, ki jih spremlja okužba s CMV in so odporni ali odporni na sedanja standardna terapevtska zdravila CMV. Terapevtski potencial pri presaditvi ( Prejemniki. Trenutno nobena država ni odobrila maribavirja. V ZDA in Evropski uniji je maribavir dobil oznako zdravila sirota (ODD) za zdravljenje klinično hude viremije CMV v skupinah z visokim tveganjem in za zdravljenje CMV bolezni pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. V ZDA je maribavir prejel tudi oznako zdravila za preboj (BTD) za zdravljenje okužbe s CMV pri prejemnikih presaditev.