Zda FDA odobril Novartis STAMP Zaviralec Asciminib 2 Preboj drog kvalifikacije!

Novartis je pred kratkim sporočil, da je ovlaščevalec za hrano in zdravila (FDA) odobril ciljno usmerjenim zdravilom proti raku asciminib (ABL001) z dvema prebojnim kvalifikacijama za zdravila (BTD): (1) Za zdravljenje, Najmanj dva su predhodno dobila terapiju inhibitorom tirozin kinaza (TKI), Philadelphia kromosom pozitivno kronične mijelogene leukemije (Ph+CML-CP) odraslih bolnikov; (2) za zdravljenje odraslih bolnikov ph+CML-CP z mutacijo T315I.

Čeprav je zdravljenje kronične mielogene levkemije (CML) v zadnjih nekaj desetletjih zelo napredovalo, imajo nekateri bolniki, ki so bili zdravljeni, težave pri doseganju ciljev zdravljenja zaradi odpornosti na zdravila in nestrpnosti. Pri redkih možnostih zdravljenja lahko bolniki po zdravljenju tvegajo napredovanje zdravljenja.

Asciminib je zaviralec STAMP, ki mu je zdavno FDA predhodno odobrilo status hitrega tira (FTD). Zdravilo je zdravilo, ki posebej cilja na myristoyl žep (STAMP) beljakovin BCR-ABL1, ki BCR-ABL1 zaklene v neaktivno konformacijo. Konkurenčna zdravila, ki so trenutno na trgu, so združena s ATP zavezujočo mesto beljakovin BCR-ABL1. Asciminib deluje tako, da deluje na drugem delu kinase, ABL myristoyl žep.

Asciminib lahko kot zaviralec STAMP premaga mutacije na mestu vezave ATP BCR-ABL1, ki lahko pomaga pri reševanju odpornosti na TKI v poznejšem zdravljenju CML in lahko reši zunajciljno aktivnost, s čimer izboljša prognozo bolnikov. Trenutno novartis izvaja več kliničnih preskušanj za oceno asciminiba za bolnike s CML, ki so prejeli več terapij, kot tudi druge TKI za zdravljenje novo diagnosticiranih bolnikov s CML.

FDA je asciminib BTD odobrila na podlagi: (1) Rezultatov študije FAZE III ASCEMBL, ki so jo izvedli pri odraslih bolnikih s ph+CML-CP, ki so odporni ali ne prenašajo vsaj 2 TKI. Primerjali so zdravilo Asciminib in Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, zdravilo Pfizer); (2) rezultati študije faze I, študija je vpisala bolnike s ph+CML, od katerih nekateri prenašajo mutacijo T315I.

Rezultati teh dveh študij so bili objavljeni na letnem srečanju Ameriškega društva za hematologijo (ASH) leta 2020. Novartis namerava v prvi polovici leta 2021 predložiti vlogo za trženje asciminiba za pregled v okviru projekta FDA Onkološki center odličnosti v realnem času.

Asciminib kemična struktura (vir slike: medchemexpress.cn)

V zadnjih letih je zdravljenje CML napredovalo. Pri zdravljenju bolnikov s ph+CML, vključno z Zdravilom Novartis Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) in Tasigna (nilotinib, Nilotinib), lahko klinični bolniki izbirajo med nekaj TKI. Večina bolnikov, ki prejemajo zdravljenje z zdravili, je še vedno živa po 10 letih, vendar jim še vedno obstaja tveganje napredovanja bolezni.

Čeprav lahko bolniki, ki so odporni na začetno zdravljenje, preklopijo na drugo TKI (torej zaporedno zdravljenje z TKI), številne odobrene terapije ciljajo na isto mesto vezave ATP na kinasi ABL1. Podobnost med temi terapijami pomeni, da lahko mutacije v eni regiji kinase naredijo veliko zdravil neučinkovitih. Z drugimi besedami, zaporedno zdravljenje TKI je lahko povezano s povečano odpornostjo na zdravila in nestrpnost.

Študija ASCEMBL faze 3 je bila izvedena pri bolnikih s ph+CML-CP, ki so bili odporni ali intolerantni na vsaj dva TKI. V študiji je bilo 233 bolnikov naključno dodeljenih za prejemanje asciminiba (40 mg dvakrat na dan, n=157) ali Bosulifa (500 mg enkrat na dan, n=76).

Podatki so pokazali, da je študija dosegla primarni opazovani dogodek: v 24. tednu zdravljenja v primerjavi s skupino Bosulif se je glavni delež molekularnega odziva (MMR) v skupini z asciminibom skoraj podvojil (25,5 % v primerjavi s 13,2 %; obe skupini p=0,029). Poleg tega je bila v 24. tednu zdravljenja v skupini z asciminibom višja stopnja popolnega citogenetnega odziva v primerjavi s skupino z zdravilom Bosulif (CCyR: 40,8 % v primerjavi z 24,2 %), a stopnja globokog molekularnog odziva (DMR) je bila višja: 10,8% u skupini s asciminibom, 8,9% bolnikov je doseglo MR4 i MR4,5, u primerjavi s 5,3% i 1,3% u skupini sa Bosulifom.

Incidenca neželenih učinkov stopnje 3 (AE) v skupini z asciminibom in skupino Bosulif je bila 50,6 % oziroma 60,5 %. V skupini, ki je prejemala asciminib, je bil delež bolnikov, ki so prekinili zdravljenje zaradi neželenih učinkov, 5,8 %, v primerjavi z 21,1 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Bosulif. Podobno je bila pogostnost neželenih dogodkov, ki zahtevajo prekinitev odmerka in/ali prilagoditev odmerka v skupini z asciminibom nižja od zdravila Bosulif (37,8 % v primerjavi s 60,5 %). Ob koncu letnih podatkov o srečanju ASH se je še vedno zdravil višji delež bolnikov v skupini z asciminibom v primerjavi s skupino z zdravilom Bosulif (61,8 % v primerjavi s 30,3 %).

Najpogostejši neželeni dogodki stopnje ≥3 (incidenca> 10%) v skupini, ki je jemala asciminib, so bile trombocitopenija (17,3 %) in nevtropenija (14,7 %), medtem ko je bila skupina Bosulif povišana alanin aminotransferasa (ALT) (14,5 %), nevtropenija (11,8 %) driska (10,5 %). Dva bolnika (1,3 %) v skupini z asciminibom (ishemična kap in arterijska embolija) je umrla; v skupini z zdravilom Bosulif ena (1,3 %) (v septi kem šoku) umrl. Najpogostejši neželeni učinki (vsi razredi; ≥20 %): trombocitopenija (28,8 %) in nevtropenija (21,8 %) v skupini z asciminibom, driska (71,1 %) in slabost (46,1 %) v skupini z zdravilom Bosulif , zvišana ALT (27,6 %), bruhanje (26,3 %), kožni izpuščaj (23,7 %), povišana aspartatni aminotransferazi (21,1 %), nevtropenija (21,1 %) trombocitopenija (18,4 %) .