Nova generacija PI3Kδ inhibitor/nova kombinacija monoklonskih protiteles CD20 (umbralisib + Ublituksimab) faza III klinični uspeh!

TG Therapeutics je biofarmacevtske družba posvečena razvoju inovativnih terapij za bolnike z B celic posredovanih bolezni. V zadnjem času je družba napovedala pozitivne top-line rezultate globalne faze III UNITY-CLL test. Preskušanje so izvedli pri bolnikih, ki predhodno še niso prejemali zdravljenja (primarno zdravljenje) in reciklaže/refraktarne (zdravljenih) kronične limfocitne levkemije (KLL), ter ovrednotili učinkovitost in varnost kombiniranega režima umbraliiba in ublitusimaba (U2) in v primerjavi z raztopino obinutuzumaba + klorambucil.

Sojenje je potekalo v okviru posebnega programa za vrednotenje (SPA) Sporazum z FDA. Rezultati so pokazali, da je sojenje doseglo primarni opazovani dogodek v vnaprej določeni vmesni analizi: po oceni neodvisnega odbora za pregled (IRC) v primerjavi s skupino za zdravljenje z obinutuzumabom + klorambucilom skupina U2 ni napredovala pri preživetju (PFS) statistično značilno izboljšanje (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

Zaradi odlične učinkovitosti bo sojenje predčasno prekinjen na podlagi priporočila neodvisnega odbora za spremljanje varnosti podatkov (DSMB). Glede na podatke iz preskušanja, TG načrtuje, da predloži U2 režim za regulativne aplikacije za bolnike s KLL, ki predhodno še niso prejeli zdravljenja (začetno zdravljenje) in recieved/refraktarnih (zdravljenih) KLL bolnikov do konca leta 2020.

Umbralisib je ustni, enkrat na dan, nova generacija PI3Kδ inhibitor, ki enolično zavira CK1-ε, kar lahko omogoči, da premaga nekatere tolerance vprašanja, povezana s prvo generacijo PI3Kδ inhibitor. ublituksimab je roman glikoinženirstva anti-CD20 monoklonsko protitelo, ki se osredotoča na edinstven epitop gena CD20 na zrelih limfocitov B.

Če je odobreno, bo U2 zagotovil nov režim brez kemoterapije za bolnike s KLL, ki predhodno niso prejemali zdravljenja (začetno zdravljenje) in bolnikih s KLL, ki niso uspeli ali so ponovili predhodnih zdravljenj.

Kronična limfocitna levkemija (KLL) je najpogostejša vrsta odrasle levkemije. Ocenjuje se, da v 2020, več kot 20.000 novih primerov CLL bo diagnosticirana v Združenih državah Amerike. Čeprav lahko simptomi KLL izginejo že nekaj časa po začetnem zdravljenju, se bolezen šteje neozdravljivo, in veliko ljudi bo zahtevalo dodatno zdravljenje zaradi ponovitve malignih celic.

John Gribben, MD, profesor medicinske onkologije, Barts Cancer Institute, London, UK, je dejal: "zelo smo veseli, da je to pomembno sojenje je v prvi liniji in reciklaže/refrakcijskih bolnikih s KLL kombinacija umbraliiba in ublituksimaba je dosegla pozitivne rezultate. Današnji rezultati so prvo uspešno klinično preskušanje faze III, ki temelji na režimu zdravljenja PI3Kδ v populaciji bolnikov s KLL, vključno z bolniki, ki predhodno še niso prejemali zdravljenja. Trenutno je CLL še vedno ni zdravila in še vedno je nujna potreba po novih možnostih zdravljenja, zlasti tistih, ki zagotavljajo različne mehanizme in varne možnosti zdravljenja. "

ublituksimab je nova vrsta glikoinženirstva anti-CD20 monoklonskih protiteles, ki se osredotoča na edinstveno epitop gena CD20 na zrelih limfocitov B. Ta epitop se razlikuje od številnih monoklonskih protiteles CD20, ki so trenutno na trgu, vključno z ofatumumabom, okrelizumab/rituksimabom, obinutuzumabom (GA101).

Trenutno je ublituksimab v kliničnem razvoju faze III za zdravljenje multiple skleroze (MS) in kronične limfocitne levkemije (KLL).

Umbralisib je dvodelujoči zaviralec fosfodiozitide-3-kinaze δ (PI3Kδ) in kazinkinaze 1ε (CK-1ε), ki lahko omogoča premagovanje nekaterih tolerančnih težav, povezanih z zaviralci prve generacije PI3Kδ. Phosphatidylinositol-3 kinaze (PI3K) je razred encimov, vključenih v različne celične funkcije, kot so proliferacijo celic in preživetje, diferenciacija celic, znotrajcelični transport, in imuniteto. PI3K ima štiri podtipe (α, β, δ in γ), od katerih je v celicah hematopoetskega izvora izrazito izražen δ podtip, pogosto povezan z limfomom, povezanim s celicami B.

Umbrasib ima nanomolarno jakost proti δ podtipu PI3K in ima visoko selektivnost za podtipe α, β in γ. Umbralisib tudi enolično zavira kazinske kinaze 1-ε (CK1-ε), ki ima lahko neposreden učinek proti raku, in lahko tudi modulacijo T celično aktivnost, povezano z imunsko pogojenih neželenih dogodkov, predhodno opaženih pri PI3K inhibitorji.

Trenutno odobreni zaviralci PI3Kδ so povezani s toksičnostjo, posredovano z avtoimunostjo, kot so hepatotoksičnost, pljučna toksičnost in kolitis. V primerjavi z odobrenimi zaviralci PI3K so lahko posebne razlike umbraliiba, njegov edinstven inhibitorni učinek na CK1-ε, njegova edinstvena in patentirana kemična struktura pa imajo različne značilnosti v razredu PI3K inhibitorja.

V januarju letošnjega leta, TG začeli predložiti novo aplikacijo drog (NDA) za ZDA FDA, ki iščejo pospešeno odobritev umbralisib za bolnike s predhodno zdravljenih mejni limfom (MZL) in folikularnega limfoma (FL).

Prej, FDA je odobrila štiri sirote drog kvalifikacij (ODD) za umbralisib, vključno FL in vse tri MZLs (bezgavke, ekstralymph vozlišča, in vranica MZL). Poleg tega je FDA odobrila umbralisib preboj drog kvalifikacije (BTD) za zdravljenje odraslih bolnikov z recidiranimi ali refraktarno MZL, ki so predhodno prejeli vsaj eno anti-CD20 terapijo.