Zaviralec Iptacopan je učinkovit pri zdravljenju paroksizmalne nočne hemoglobinurije (PNH)!

Novartis je pred kratkim objavil podatke klinične študije faze 2 (NCT03896152) iptakopana (LNP023) pri zdravljenju paroksizmalne nočne hemoglobinurije (PNH). Rezultati so pokazali, da je pri bolnikih s PNH, ki prej niso prejemali zaviralca C5, monoterapija z iptakopanom 12 tednov znatno zmanjšala intravaskularno in ekstravaskularno hemolizo, večina bolnikov pa je dosegla hitro in dolgotrajno izboljšanje brez transfuzije krvi. V tej študiji so iptakopan dobro prenašali in ni bilo nepričakovanih varnostnih ugotovitev.

Novi rezultati raziskav kažejo potencial iptakopana kot monoterapije za PNH. Rezultati druge odprte študije faze II (NCT03439839), ki je bila prej objavljena v &; Lancet Hematology &; je pokazala, da je PNH z aktivno hemolizo po prejemu standardne oskrbovalne terapije (zaviralec C5 Soliris [eculizumab]) Pri bolnikih je iptakopan kot dodatno zdravljenje bistveno izboljšal hematološki odziv in biomarkerje aktivnosti bolezni. Ta korist se je še naprej ohranjala pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem z zdravilom Soliris.

PNH je redka, življenjsko nevarna krvna bolezen, za katero so značilne hemoliza, tromboza in oslabljena funkcija kostnega mozga, ki jo povzroča komplement, kar vodi v anemijo, utrujenost in druge izčrpavajoče simptome, ki lahko močno vplivajo na bolnikovo kakovost življenja. Kljub uporabi sedanjih standardnih terapij oskrbe proti C5 za zdravljenje je velik del bolnikov s PNH še vedno anemičnih in odvisnih od transfuzije krvi.

Kemična struktura iptakopana

iptakopan je prvovrstni, peroralni, močan, selektiven, majhna molekula in reverzibilni zaviralec faktorja B. Faktor B je ključna serinska proteaza v alternativni poti sistema komplementa. Trenutno se iptakopan razvija za zdravljenje nekaterih ledvičnih bolezni, ki so vključene v sistem komplementa in imajo znatne nezadovoljene potrebe, vključno s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo (PNH), nefropatijo IgA (IgAN), glomerulno boleznijo C3 (C3G), atipično hemolitično uremični sindrom (aHUS), membranska nefropatija (MN).

Nedavno objavljeni podatki druge faze so pokazali, da je zdravljenje z IgAN z iptakopanom zmanjšalo proteinurijo in stabiliziralo delovanje ledvic ter zdravljenje s C3G zmanjšalo stopnjo upadanja ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) in stabiliziralo delovanje ledvic.

iptacopan je najnaprednejše sredstvo pri Novartisovi bolezni ledvic, njegov cilj pa je alternativna pot komplementa, ki je ključno gonilo komplementarne bolezni ledvic (CDRD). Pred tem je ameriška FDA in EU EMA odobrila iptakopan za označevanje zdravil sirot (ODD) za zdravljenje PNH in C3G, ODD za zdravljenje IgAN s strani EMA, prebojno označbo zdravil (BTD) za zdravljenje PNH s strani FDA in C3G glede na upravičenost EMA do prednostnih zdravil (PRIME).

Cilj modulacije terapije s kaskadno aktivacijo komplementa-PNH

NCT03896152 je večdržavna, večcentrična, odprta, randomizirana, 2-kohortna študija faze 2 v razponu odmerkov. Opravljen je bil pri 13 odraslih bolnikih s PNH, ki so imeli v prvih 3 mesecih aktivno hemolizo in niso prejemali zaviralne terapije komplementa. Učinkovitost, varnost, farmakokinetika/farmakodinamika iptakopana kot monoterapije.

Rezultati so pokazali, da so vsi bolniki, ki so končali 12 tednov zdravljenja (n=11), dosegli primarni cilj: koncentracija laktat dehidrogenaze (LDH) se je zmanjšala za vsaj 60%. LDH je biomarker intravaskularne hemolize. Pomembno je, da razen enega bolnika, ki je prejel eno samo transfuzijo rdečih krvnih celic (RBC), preostali bolniki v 12-tedenskem obdobju zdravljenja niso imeli transfuzije krvi. Tudi bolnikovi drugi biomarkerji hemolize so pokazali izboljšanje z znatnim povečanjem deleža PNH eritrocitov, kar kaže, da sta bili intravaskularna in ekstravaskularna hemoliza popolnoma nadzorovani.

Med 12-tedenskim obdobjem zdravljenja niso poročali o resnih neželenih dogodkih ali trombemboličnih dogodkih in ni prišlo do nepričakovanih varnostnih rezultatov. Dva bolnika sta prekinila zdravljenje z iptakopanom, preden sta dopolnila 12 tednov zdravljenja: en bolnik je bil posledica ne hudega glavobola, drugi pa zaradi odločitve zdravnika' zaradi poslabšanja že obstoječe nevtropenije. Najpogostejši neželeni učinki so bili glavobol (31%), nelagodje v trebuhu (15%), povišana alkalna fosfataza v krvi (15%), kašelj (15%), orofaringealna bolečina (15%), zvišana telesna temperatura (zvišana telesna temperatura); 15%), okužba zgornjih dihal (15%).

John Tsai, vodja globalnega razvoja zdravil in glavni zdravstveni direktor Novartisa, je dejal:" PNH je redka, smrtno nevarna krvna bolezen, ki zahteva nove možnosti zdravljenja. Ti pozitivni rezultati dodatno krepijo iptakopan kot obetavno peroralno monoterapijo. Potencial. Z veseljem nadaljujemo z raziskovanjem potenciala iptakopana kot novega standarda za zdravljenje PNH v študiji 3. faze, ki je v teku."