Takeda Maribavir prejme prednostni pregled s strani us FDA

Zdravilo Takeda Pharmaceuticals (Takeda) je pred kratkim objavilo, da je E.S. Food and Drug Administration (FDA) sprejelo novo vlogo za uporabo v zdravilih (NDA) za protivirusno zdravilo maribavir (TAK-620) in odobrilo prednostni pregled, ki se uporablja pri presaditvi trdnih organov (SOT). Ali hematopoetične celice presaditev (HCT) prejemniki za zdravljenje refraktornih, z ali brez odpornosti na zdravila (R/R) citomegalovirus (CMV) okužbe. Če je zdravilo odobreno, bo maribavir po presaditvi prvo in edino zdravilo, ki se uporablja pri prejemnikih presaditve za zdravljenje okužbe z R/R CMV.

CMV je DNA virus β herpesvirus, z visoko stopnjo specifičnosti vrste. Ljudje so edini gostitelj humanega citomegalovirusa (HCMV). CMV je pogost virus, ki lahko okuži ljudi vseh starosti. Do 40. leta starosti je bila več kot polovica odraslih okuženih s CMV, večina pa nima simptomov ali znakov. Vendar pa je okužba s CMV pri bolnikih s oslabljeno imuniteto (vključno z presadki organov ali matičnih celic) resen klinični zaplet, ki lahko privede do invazivne bolezni tkiv in na koncu usodne. Obstoječe protivirusne terapije se lahko uporabljajo za zdravljenje CMV, vendar so lahko te terapije omejene pri njihovi uporabi zaradi neželenih učinkov in/ali odpornosti na zdravila.

Maribavir je ustno biološko uporabna anticitomegalovirusna (CMV) spojin. Trenutno je edini v fazi 3 kliničnega razvoja, ki se uporablja pri presaditvi trdnih organov (SOT) ali presaditvi hematopoetičnih celic (HCT) za zdravljenje po transplantaciji Protivirusnih zdravil za bolnike s CMV okužbo/boleznijo. Maribavir je edino protivirusno zdravilo CMV, ki cilja in zavira proteinsko kinazo UL97 in njen naravni substrat. Sedanje upravljanje CMV je povezano s težkimi poslovodenjem, vključno z obvladovanjem strupenosti in očistek viremija. Če bo zdravilo maribavir odobreno, bo lahko po presaditvi ponovno opredelilo zdravljenje refraktornega CMV, ne glede na odpornost.

maribavir NDA temelji na ključni fazi 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), katere glavni rezultati so bili objavljeni na konferenci o presaditvi in celični terapiji (TCT) februarja letos, rezultati analize podskupin pa so bili objavljeni marca letos leta 2021. Objavljeno na 47. letnem srečanju Evropskega društva za presaditev krvi in mozga (EBMT). Glavni rezultati kažejo, da ima maribavir vrhunsko učinkovitost v primerjavi s konvencionalnim protivirusnim zdravljenjem (IAT), ki doseže primarne in ključne sekundarne končne točke študije. Poleg tega ima maribavir nižjo toksičnost, povezano z zdravljenjem, v primerjavi s konvencionalnimi protivirusnimi zdravili. Rezultati analize podskupin podpirajo rezultate učinkovitosti v celotni randomizirani populaciji.

Obi Umeh, podpredsednica Takede in vodja globalnega projekta Maribavir, je dejala: "CMV je ena najpogostejših virusnih okužb pri prejemnikih presaditve. Trenutno so možnosti za protivirusno zdravljenje omejene. Zdravniki morajo biti previden med odstranjevanjem virusa in upravljanjem neželenih učinkov. Ravnotežje, ki lahko vpliva na rezultate oskrbe in presaditve bolnikov. Sprejetje NDA je pomemben mejnik za projekt maribavir, da se premakne naprej. Če je zdravilo maribavir odobreno, lahko spremeni pokrajino zdravljenja s CMV po presaditvi."

molekularna struktura maribavirja

Študija TAK-620-303 se izvaja pri presaditvenih prejemnikih ognjevzdržnih, z ali brez odpornosti na zdravila (R/R) okužbe/bolezni citomegalovirusa (CMV), antivirusno zdravilo TAK-620 (maribavir) pa bo v študiji. ) In običajna protivirusna zdravila (zdravljenje, ki ga je določil raziskovalec [IAT], kombinacija enega ali več naslednjih zdravil: ganciklovir [ganciklovir], valganciclovir [valganciclovir], foskarnet [foskarnet], zahodni Dofovir [cidofovir]). Primarni opazovani dogodek študije je stopnja očistek CMV viremije, potrjena v 8. tednu zdravljenja (konec obdobja zdravljenja), ključni sekundarni opazovani dogodek pa sta stopnja očistek CMV in nadzor simptomov, ki se vzdržujeta do 16. tedna.

Rezultati študije celotne preskušane populacije so pokazali, da je bil maribavir boljši od običajnega protivirusnega zdravljenja v smislu stopnje očisteka CMV viremija v 8. tednu študije. Natančneje: v osmem tednu študije, med prejemniki presaditve, ki so prejeli protivirusno zdravljenje, z odpornostjo na zdravila ali brez njega (R/R), CMV bolezni/okužbe, delež bolnikov, ki so dosegli potrjen očistek VIREMIJA CMV, Terapijska skupina maribavira (55,7%, n=131/235) bila je več od dvakratna skupina za konvencionalno lečinje (23,9%, n=28/117) (kovidirana razlika [95%CI]: 32,8%[22,8-42,7]; p<>

Podatki analize podskupin so pokazali, da je med prejemniki presaditev potrjeno, da je okužba s CMV, odporna proti genotipu, na izhodiščnem pregledu delež bolnikov, ki so v 8. tednu študije (ob koncu obdobja zdravljenja) dosegli potrjen očistek CMV viremija, zdravljenih z maribavirjem Skupina (62,8 %, 76/121) je bila 3-kratna od IAT-ove terapijske skupine (20,3%, 14/69) (kovidirana razlika [95%CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

V tej študiji so prejemniki presaditve, zdravljeni z maribavirjem, pokazali manjšo incidenco toksiknosti, povezanih z zdravljenjem, ki so pogoste pri običajnem protivirusnem zdravljenju. Zlasti so imeli presaditveni prejemniki, zdravljeni z maribavirjem, manjšo incidenco nevtropenije, povezane z zdravljenjem, v primerjavi s presadki, zdravljenimi z valganciklovirjem/ganciklovirjem (1,7 %[4/234 ] v primerjavi z 25%[14/56]), v primerjavi s presadki, zdravljenimi s foskarnetom, Incidenca akutne poškodbe ledvica povezane s zdravljenjem je manja (1,7%[4/234] nass 19,1[9/47]). Incidenca neželenih učinkov (TEAE) med katero koli stopnjo zdravljenja v skupini z maribavirjem in skupino za konvencionalno zdravljenje je bila 97,4 % (228/234) oziroma 91,4 % (106/116). Najpogostejši ČAJI v skupini z maribavirjem so bili disgeuzija (35,9 %, 84/234), slabost (8,5 %, 20/234) in bruhanje (7,7 %). Incidenca ČAJEV v skupini z maribavirjem in skupini za konvencionalno zdravljenje, ki je povzročila prekinitev študija, sta bili 13,2 % (31/234) in 31,9 % (37/116). Zaradi zdravljenja povezanih resnih TEAJEV (1 v vsaki skupini zdravljenja) je bilo 2 smrtnih žrtev.

Citomegalovirus (CMV) je virus beta herpesa, ki običajno okuži ljudi; 40 %-100 % odrasle populacije ima serološke dokaze o prejšnji okužbi. CMV je običajno latentna in asimptomatska v telesu, vendar se lahko ponovno aktivira med imunosupresijo. Pri posameznikih s ogroženim imunskim sistemom se lahko pojavijo resne bolezni, vključno z bolniki, ki prejemajo imunosupresivna sredstva, povezana z različnimi presaditvijo, kot je presajanje hematopoetičnih celic (HCT) ali presajanje trdnih organov (SOT). Med ocenjenimi 200.000 presadki odraslih vsako leto je CMV ena najpogostejših virusnih okužb pri presaditev prejemnikov. Ocenjena incidenca pri presaditvenih prejemnikih SOT je 16-56%, incidenca pri prejemnikih presaditve HCT pa 30- 70%. Pri presaditvenih prejemnikih lahko reaktivacija CMV povzroči resne posledice, vključno z izgubo presajenih organov, v skrajnih primerih pa je lahko usodna. Obstoječa terapija za zdravljenje okužbe s CMV po presaditvi lahko pokaže resne neželene učinke, zahteva prilagoditev odmerka ali pa ne zavira ustrezno replikacije virusa. Poleg tega lahko obstoječa terapija zaradi uporabe zahteva ali podaljša hospitalizacijo.

Maribavir spada v skupino zdravil, imenovanih benzimidazolni jekleozidi, UL97 proteinska kinaza CMV-a, na taj način se utiče na par ključnih procesa REPLIKACIJE CMV- a, vključno s replikacijama virusne DNK, virusnim genom, enkapsidacijo i zrelim premazom Ljuska pobeže iz jeznice zaražene celice.

Maribavir je peroralno bioraspoložilno protivirusno zdravljenje, ki je trenutno v kliničnem razvoju faze III, ki ocenjuje presajanje hematopoetičnih matičnih celic (HSCT) ali trdne organe, ki jih spremlja okužba s CMV in so odporni ali odporni na trenutna standardna zdravila cmv terapevtskih zdravil Terapevtski potencial pri prejemnikih presaditve (SOT). Trenutno nobena država ni odobrila maribavirja. V Združenih državah amerike in Evropski uniji je bil maribavir imenovan za zdravila sirote (ODD) za zdravljenje klinično hude viremija CMV v skupinah bolnikov z visokim tveganjem in za zdravljenje bolezni CMV pri imunokompromisnih bolnikih. V Združenih državah amerike je bil maribavir odobren tudi preboj označbe zdravil (BTD) za prejemnike presaditve za zdravljenje okužb CMV, ki so odporne ali odporne na prejšnje terapije. Na Kitajskem je maribavir aprila 2020 pridobil implimirano licenco za klinična preskušanja, njegove razvojne indikacije pa so: za zdravljenje okužb cmv ali bolezni.