Takeda Maribavir faza 3 klinični uspeh

Takeda je pred kratkim na konferenci o presaditvi in celični terapiji 2021 (TCT) objavil najnovejše podatke faze 3 o presaditvi in celični terapiji (SOLSTICE, NCT02931539). Študija se izvaja pri presaditev prejemnikov refraktornih, z ali brez odpornosti na zdravila (R/R) citomegalovirus (CMV) okužbe/bolezni. Protivirusno zdravilo TAK-620 (maribavir) bo raziskano skupaj s konvencionalnimi protivirusnimi zdravili. Virusna zdravila (zdravljenje, ki so ga določili raziskovalci [IAT], kombinacija enega ali več naslednjih zdravil:ganciklovir, valganciclovir, foskarnet, cidofovir) so primerjali. Primarni opazovani dogodek študije je stopnja očistek CMV viremije, potrjena v 8. tednu zdravljenja (konec obdobja zdravljenja), ključni sekundarni opazovani dogodek pa sta stopnja očistek CMV in nadzor simptomov, ki se vzdržujeta do 16. tedna.

Rezultati kažejo, da ima maribavir vrhunsko učinkovitost v primerjavi s konvencionalnim protivirusnim zdravljenjem (IAT), ki doseže primarne in ključne sekundarne končne točke študije. Poleg tega ima maribavir nižjo toksičnost, povezano z zdravljenjem, v primerjavi s konvencionalnimi protivirusnimi zdravili.

CMV je DNA virus β herpesvirus, z visoko stopnjo specifičnosti vrste. Ljudje so edini gostitelj humanega citomegalovirusa (HCMV). CMV je pogost virus, ki lahko okuži ljudi vseh starosti. Do 40. leta starosti je bila več kot polovica odraslih okuženih s CMV, večina pa nima simptomov ali znakov. Vendar pa je okužba s CMV pri bolnikih s oslabljeno imuniteto (vključno z presadki organov ali matičnih celic) resen klinični zaplet, ki lahko privede do invazivne bolezni tkiv in na koncu usodne. Obstoječe protivirusne terapije se lahko uporabljajo za zdravljenje CMV, vendar so lahko te terapije omejene pri njihovi uporabi zaradi neželenih učinkov in/ali odpornosti na zdravila.

Maribavir je ustno biološko uporabna anticitomegalovirusna (CMV) spojin. Trenutno je edini v fazi 3 kliničnega razvoja, ki se uporablja pri presaditvi trdnih organov (SOT) ali presaditvi hematopoetičnih celic (HCT) za zdravljenje po transplantaciji Protivirusnih zdravil za bolnike s CMV okužbo/boleznijo. Na Kitajskem je maribavir aprila 2020 pridobil implirano dovoljenje za klinična preskušanja, in njegove razvojne indikacije so: za zdravljenje okužbe ali bolezni citomegalovirusa (CMV).

Obi Umeh, podpredsednica Takede in vodja globalnega projekta Maribavir, je dejala: "Navdušeni smo nad rezultati sojenja SOLSTICE. Podrobni rezultati, ki so bili skupni na srečanju TCT leta 2021, so pomemben razvoj za presajene bolnike s povečanim tveganjem za cmv. Če ni nadzorovana, lahko okužba/bolezen CMV predstavlja resne izzive. Če je maribavir odobren, lahko po presaditvi ponovno določi zdravljenje refraktornega CMV, ne glede na odpornost."

Primarni opazovani dogodek: V 8. tednu študije je bil delež bolnikov, ki so dosegli potrjeno očistek CMV viremija, v skupini, ki je prejemala protivirusno terapijo za R/R CMV bolezen/okužbo (55,7 %, n=131 /235) bila je več od dvakratna skupina konvencionalnog leka (23,9%, n=28/117) (95%CI: 32,8%, 22,8-42,7; p<0.001). the="" subgroup="" analysis="" (random="" set)="" of="" the="" primary="" endpoint="" showed="" that:="" (1)="" among="" solid="" organ="" transplant="" (sot)="" recipients="" receiving="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.6%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" compared="" with="" 26.1%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (2)="" among="" hematopoietic="" cell="" transplant="" (hct)="" recipients="" who="" received="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.9%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" 20.8%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (3)="" regardless="" of="" the="" baseline="" viral="" load="" category="" (low="" load="" [＜9100iu/ml],="" medium/high="" load="" [≥9100iu/ml]),="" receive="" antiviral="" therapy="" r/r="" cmv="" infection="" among="" transplant="" recipients="" with="" disease,="" a="" higher="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance="" at="" week="" 8="" compared="" with="" the="" conventional="" treatment="" group="" (low="" load="" group:="" 62.1%="" vs="" 24.7%;="" medium/="" high="" load="" group:="" 43.9%="" vs="">

Ključni sekundarni cilji: Podatki kažejo, da je maribavir boljši od običajnih režimov protivirusnih zdravil pri klirensu CMV viremije in ohranjanju s tem povezanega obvladovanja simptomov do 16. tedna. Analiza ključnih sekundarnih končnih točk (naključnega sklopa) je pokazala, da so med presadki, ki so prejemali zdravljenje z maribavirjem, 18,7% (44/235) je u 16. nedeiji učenja 16.

V tej študiji so prejemniki presaditve, zdravljeni z maribavirjem, pokazali nižje toksiknosti, povezane z zdravljenjem, ki so pogoste pri običajnem protivirusnem zdravljenju. Zlasti so imeli presaditveni prejemniki, zdravljeni z maribavirjem, nižjo incidenco nevtropenije, povezane z zdravljenjem, kot pri presaditvenih bolnikih, zdravljenih z valganciklovirjem/ganciklovir(1,7 %[4/234] v primerjavi z 25%[14/ 56]), v primerjavi z prejemniki presaditve, zdravljenimi s foskarnetom, je incidenca akutne poškodbe ledvic, povezanega z zdravljenjem, manjša (1,7 %[4/234] v primerjavi z 19,1[9/47]). Incidenca neželenih učinkov (TEAE) med katero koli stopnjo zdravljenja v skupini z maribavirjem in skupino za konvencionalno zdravljenje je bila 97,4 % (228/234) oziroma 91,4 % (106/116). ČAJ, ki je povzročil ukinitev, je bil 13,2 % (31/234) v skupini z maribavirjem in 31,9 % (37/116) v skupini za konvencionalno zdravljenje. Zaradi zdravljenja povezanih resnih TEAJEV (1 v vsaki skupini zdravljenja) je bilo 2 smrtnih žrtev.

Francisco M. Marty, izredni profesor medicine na Medicinski šoli Harvard in sodelavec zdravnika v Brighamu in ženski bolnišnici, je dejal: "Zelo smo srečni, da je sojenje SOLSTICE doseglo primarni cilj. Zdravilo Maribavir so primerjali z razpoložljivimi protivirusnimi režimi zdravljenja. Med bolniki, zdravljenimi z maribavirjem, je več kot polovica bolnikov v 8 tednih uspešno zdravila okužbo s CMV in v primerjavi s trenutno razpoložljivimi protivirusnimi režimi zdravljenja (valganciclovir/ganciklovirin foskarnet) V primerjavi z ), je manj nevtropenije in akutne poškodbe ledvic. Te nove ugotovitve so velik napredek pri iskanju novih zdravljenj za citomegalovirus za prejemnike presaditve."

Citomegalovirus (CMV) je virus beta herpesa, ki običajno okuži ljudi; 40 %-100 % odrasle populacije ima serološke dokaze o prejšnji okužbi. Lahko pa se pri posameznikih s ogroženim imunskim sistemom pojavijo resne bolezni, vključno z bolniki, ki prejemajo imunosupresivna sredstva, povezana z različnimi presaditvijo (vključno s HCT ali SOT). CMV je običajno latentna in asimptomatska v telesu, vendar se ponovno aktivira med imunosupresijo. Med ocenjenimi 200.000 presadki odraslih vsako leto je CMV ena najpogostejših virusnih okužb pri presaditev prejemnikov. Ocenjena incidenca pri presaditvenih prejemnikih SOT je 16-56%, incidenca pri prejemnikih presaditve HCT pa 30- 70%. Reaktivacija CMV lahko povzroči resne posledice, vključno z izgubo presajenih organov, v skrajnih primerih pa je lahko usodna. Obstoječe terapije za zdravljenje okužbe s CMV po presaditvi lahko pokažejo strupenost, zahtevajo prilagoditev odmerka, zahtevajo hospitalizacijo ali pa ne morejo ustrezno zavirati virusne replikacije.

Maribavir spada v skupino zdravil, imenovanih benzimidazolni jekleozidi, UL97 proteinska kinaza CMV-a, na taj način se utiče na par ključnih procesa REPLIKACIJE CMV- a, vključno s replikacijama virusne DNK, virusnim genom, enkapsidacijo i zrelim premazom Ljuska pobeže iz jeznice zaražene celice.

Maribavir je peroralno bioraspoložilno protivirusno zdravljenje, ki je trenutno v kliničnem razvoju faze III, ki ocenjuje presajanje hematopoetičnih matičnih celic (HSCT) ali trdne organe, ki jih spremlja okužba s CMV in so odporni ali odporni na trenutna standardna zdravila cmv terapevtskih zdravil Terapevtski potencial pri prejemnikih presaditve (SOT). Trenutno nobena država ni odobrila maribavirja. V Združenih državah amerike in Evropski uniji je bil maribavir odobren za zdravljenje klinično hude cmv viremija v skupinah bolnikov z visokim tveganjem in za zdravljenje BOLEZNI CMV pri imunokompromisnih bolnikih. V Združenih državah amerike je bil maribavir odobren tudi preboj označbe zdravil (BTD) za zdravljenje okužbe s CMV pri prejemnikih presaditve.