Science Sub-Journal: Poraz odpornosti proti drogam in izkoreninjenje rakavih celic!

Rak dojke, morilec zdravja številka ena za ženske, je na prvem mestu med ženskami na svetu glede obolevnosti in umrljivosti. Med bolniki z rakom dojke približno 75 % trpi za estrogenskimi receptorji alfa (ERα)-pozitivnim rakom dojk. Ta vrsta raka je trenutno neolečljiva. Tudi če je bila endokrina terapija na voljo za zmanjšanje njegovega ponavljanja in umrljivosti, še vedno obstajajo nekatere tumorske celice imajo možnost preživeti, kar vodi do pojava nove ali pridobljene odpornosti na zdravila v primarnem tumorju in povzroča metastatski rak.

Trenutno je zdravljenje raka dojk, ki je odporen na zdravila, še vedno glavni klinični izziv, večina bolnikov z metastatskim rakom pa se bo v 7 letih relapsa. Hkrati je večina imunoterapije neusklih. Zato je v odsotnosti alternativnih zdravljenj metastatski ERα-pozitivni rak dojk še vedno neusmiljene zdravstvene potrebe.

Nedavno so raziskave kliničnega zdravljenja metastatskega ERα-pozitivnega raka dojk znatno napredovale. Raziskovalna ekipa univerze Illinois na Urbana-Champaign je objavila novo študijo v Znanstveno prevajalski medicini. Vezava estrogenskega receptorja za izboljšanje a-UPR signalne poti v rakavih celicah, s čimer se zagotovi, da so proti raku droge bolj možnosti, da ubije rakave celice. To zdravilo lahko ne samo hitro odpraviti 95%-100% rakavih celic, ampak tudi preprečiti rakave celice, da razvijejo odpornost na zdravila in zavirajo ponovitev raka.

Prvič, ta študija je izvedla in vitro test na ErSO. Rezultati testov kažejo, da lahko ErSO in vitro aktivira pričakovani razpleteni odziv beljakovin (a-UPR) in povzroči hitro in selektivno nekrozo ERα-pozitivnih celic raka dojk.

Nato so raziskovalci na erSO izvedli in vivo poskuse v več predkliničnih ortopičnih in metastatskih modelih miši, ki nosijo ksenografte različnih človeških linij rakavih celic dojk ali tumorjev dojk, ki jih je izkusel bolnik. Rezultati testov kažejo, da ima ErSO pomemben učinek na velike tumorje (~300-400mm3). Zdravilo ErSO se daje enkrat na dan (peroralno, 40mg/kg, 21 dni). Stopnja zmanjšanja tumorja v vseh primerih presega 90%, 6 miši Štiri od njih niso imele zaznavnih tumorjev. Študije variabilnih odmerkov so pokazale, da se je z zdravilom ErSO enkrat na teden intravensko ali peroalno, pri največjem odmerku, tumor popolnoma nazadoval.

Raziskovalci so testirali tudi sposobnost ErSO, da povzroči regresijo tumorjev mutanta ERα. Uporabili so luciferaso za transfekcijo T47D in MCF-7 rakavih celic dojk, ki vsebujejo mutacije Y537S ali D538G pri miših, in razdelili miši na TYS- , TDG-, MYS- in MDG- štiri modele. Po 7-14 dneh raziskav so izčrpni podatki štirih modelov miške tumorja ksenografta pokazali, da je 38 od 39 tumorjev nazadovalo na več kot 95%, 18 pa jih je nazadovalo na neopažen nivo.

Nato so raziskovalci ocenili, ali je ErSO povzročil trajajoč odziv v modelu TYS-miška. Rezultati testov so pokazali, da v 6 mesecih po prekinitvi zdravljenja z erSO nobena od miši ni imela ponovitve tumorja. Potem ko so miši prejele suboptimalni odmerek zdravila ErSO, so tumorji pokazali skoraj popolno regresijo, medtem ko so bili ponovno zaraščani tumorji še vedno popolnoma občutljivi na drugi cikel zdravljenja z zdravilom ErSO. 16 od 17 ponavljajočih se tumorjev je rešilo več kot 95 %. Enajst jih je zmedlo, da jih ni mogoče zaznati.

Za oceno učinkovitosti erSO na heterogenih, mutant ERα človeških tumorjev dojk, raziskovalci uporabljajo hormon neodvisni PDX model imenovan ST941/HI. Model PDX nosi mutacijo ERαY537S in je nizko izrazit ERα-pozitivni tumor. Po 14 dneh peroralne erSO zdravljenje, ST941/HI tumorji vse rešen, in 6 od 10 miši ni zaznal tumor ponovitev niti 30 dni po ustavitvi zdravljenja.

Ker so tumorji, ki so se razširili na druge dele telesa, odgovorni za smrt večine bolnikov z rakom dojk, je ta študija tudi raziskala sposobnost ErSO za izkoreninjenje tumorjev na večjih metastatskih mestih. Raziskovalci so opazili pri miški z obsežno metastazo pljuč, ki jo je povzročila vbrizgavanje repne veine, ustni ErSO vsak dan, zdravljenje 7 dni, tumor pri miših popolnoma poneha, in nobenega ponovitve po 4 mesecih. Obenem je erSO zdravljenje tudi popolnoma rešilo velike kosti in lobanje metastatskih tumorjev dveh repa z vbrizganim xenograft miši. To kaže, da erSO terapija lahko zelo zmanjša breme metastatskega raka.

Novo majhno molekulo zdravilo ErSO v tej študiji lahko ne samo povzroči tumor regresijo, preprečiti ponovitev raka in metastaze, ampak tudi zavira pojav odpornosti na tumorska zdravila. V tej študiji pri več kot 100 miših, zdravljenih z zdravilom ErSO, raziskovalci niso opazili tumorjev, odpornih na erSO. Tudi če se ponovi, je ponavljajoči se tumor še vedno popolnoma občutljiv na erSO umik. V primerjavi z inhibitornimi proti rakom terapije, ErSO majhne molekule lahko povzročijo regresijo tumorja dojk s preveč aktiviranjem poti za zaščito tumorskih celic, ki jih lahko opišemo kot popolnoma novo strategijo proti raku, ki bo zagotovila novo raziskovalno perspektivo zdravljenja raka z znanimi cilji. .