Pfizerjeva tofacitinib tretja klinična faza zmanjšuje smrtnost pri hospitaliziranih bolnikih s pljučnico COVID-19

Nedavno so bili rezultati kliničnega preskušanja faze 3 STOP-COVID (NCT04469114), ki je ocenjevalo peroralni zaviralec JAKtofacitinibpri zdravljenju hospitaliziranih bolnikov s pljučnico COVID-19 so bile objavljene v mednarodni medicinski reviji New England Journal of Medicine (NEJM). Rezultati kažejo, da lahko tofacitinib v primerjavi s placebom znatno zmanjša tveganje smrti ali odpovedi dihanja pri hospitaliziranih bolnikih s COVID-19. Članek je podrobno opisan v: Tofacitinib pri bolnikih, hospitaliziranih s pljučnico Covid-19.

STOP-COVID je večcentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano, vzporedno zasnovano klinično preskušanje 3. faze, izvedeno pri hospitaliziranih odraslih bolnikih s pljučnico COVID-19, ki niso prejeli neinvazivne ali invazivne ventilacije, in želi ovrednotiti učinkovitost in varnost tiniba v primerjavi s placebom. V študiji so bili ti bolniki naključno razporejeni v razmerju 1: 1 in so prejemali tofacitinib (10 mg peroralno, 2 -krat na dan) ali placebo (peroralno, 2 -krat na dan) 14 dni ali do odpusta. Obe skupini bolnikov sta bili hkrati deležni standardne oskrbe.

tofacitinibmehanizem delovanja: inhibicija JAK (slika iz dokumenta PMID: 24883332)

Glavni kazalniki izida študije so: uporaba 8-točkovne zaporedne lestvice za oceno (ocena: 1-8, nižja ocena kaže na slabše stanje), incidenca smrti ali odpoved dihanja v 28 dneh. Študija je ocenila tudi smrtnost in varnost zaradi vseh vzrokov. Na 8-točkovni lestvici zaporedja: 1 točka (smrt), 2 točki (hospitalizacija z uporabo invazivnega mehanskega prezračevanja ali ECMO), 3 točke (hospitalizacija, uporaba neinvazivne ventilacije ali opreme z visokim pretokom kisika), 4 točke (hospitalizacija, potrebuje dodatek kisika), 5 točk (hospitalizacija, dodatek kisika ni potreben-stalna zdravstvena oskrba [povezana s COVID-19 ali drugo]), 6 točk (hospitalizacija, dodatek kisika ni potreben-stalna zdravstvena oskrba ni več potrebna), 7 točk (brez hospitalizacije, omejene aktivnosti in/ali družinski dodatek kisika), 8 točk (brez hospitalizacije, neomejene aktivnosti).

V študiji je bilo v 15 kliničnih centrih v Braziliji vključenih 289 bolnikov. Na splošno je 89,3% bolnikov med hospitalizacijo prejelo zdravljenje z glukokortikoidi. Do 28. dne je bila kumulativna incidenca smrti ali odpovedi dihanja v skupini s tofacitinibom in skupini s placebom 18,1% in 29,0% (RR=0,63; 95% IZ: 0,41-0,97; p=0,04). V skupini s tofacitinibom in v skupini, ki je prejemala placebo, je 2,8% in 5,5% bolnikov umrlo zaradi kakršnega koli vzroka v 28 dneh (HR=0,49; 95% IZ: 0,15-1,63). V primerjavi s placebo skupino je verjetnosttofacitinibskupina z slabšim rezultatom na 8-točkovni redni lestvici je bila 0,60 (95% IZ: 0,36-1,00) na 14. dan in 0,54 (95% CI) na 28. dan: 0,27-1,06). Resni neželeni učinki so se pojavili pri 20 bolnikih (14,1%) v skupini s tofacitinibom in 17 bolnikih (12,0%) v skupini, ki je prejemala placebo.

Zaključek: Med odraslimi bolniki s pljučnico COVID-19 ima skupina s tofacitinibom v 28 dneh manjše tveganje smrti ali/dihalne odpovedi v primerjavi s skupino s placebom.

Rezultati kliničnega preskušanja STOP-COVID (vir slike: NEJM)

Hude manifestacije okužbe z novim koronavirusom (SARS-CoV-2) poganja vzorec, imenovan citokinska nevihta z interlevkinom-6 (IL-6), faktorjem tumorske nekroze alfa (TNF-α) in drugimi citokini. . Tofacitinib je peroralni selektivni zaviralec Janus kinaze 1 in 3 (JAK1/JAK3) s funkcionalno selektivnostjo za JAK2. Tofacitinib lahko blokira pot medcelične transdukcije, potem ko se citokin veže na njegov receptor, zato ne sproži celičnega odziva, ampak posredno zavira nastajanje citokinov. Tofacitinib uravnava tudi učinke interferona in IL-6 ter zmanjšuje sproščanje citokinov iz T-celic pomožnih celic tipa 1 in tipa 17, kar je povezano s patogenezo sindroma akutne respiratorne stiske. Zato lahko vloga tofacitiniba v več ključnih poteh vnetne kaskade izboljša napredujočo, vnetno povzročeno poškodbo pljuč hospitaliziranih bolnikov s COVID-19.

tofacitinibje aktivna farmacevtska sestavina zdravila Pfizer' peroralno protivnetno zdravilo Xeljanz. Zdravilo Xeljanz je bilo odobreno za trženje v ZDA leta 2012 in je bilo doslej odobreno za 4 terapevtske indikacije: revmatoidni artritis (RA, odrasli), psoriatični artritis (PsA, odrasli), ulcerozni kolitis (UC, odrasli), juvenilni idiopatski artritis z aktivni poliartritis (pcJIA, star ≥ 2 leti). Tofacitinib ni bil odobren ali odobren za zdravljenje bolnikov s COVID-19.

Omeniti velja, da je ameriška agencija za prehrano in zdravila (FDA) pred kratkim razširila dovoljenje za uporabo v nujnih primerih (EUA) peroralnega zaviralca JAK Eli Lilly/Incyte Olumiant (baritinib), kar omogoča kombinirano uporabo ali ne v kombinaciji z remdesivirjem (remdesivirjem) za zdravljenje COVID -a -19 hospitaliziranih bolnikov, medtem ko je bila EUA prej omejena na kombinacijo z remdesivirjem.

Novembra 2020 je ameriška FDA odobrila Olumiant EUA: Combine Olumiant z Veklury (remdesivir) za sum ali laboratorijsko potrjeno novo koronavirusno pljučnico (COVID-19), dodatek kisika/neinvazivno ali neinvazivno invazivno mehansko prezračevanje/zunajtelesna membranska oksigenacija (ECMO ), hospitalizirani odrasli in pediatrični bolniki, stari ≥ 2 leti. Priporočeni odmerek EUA je: Olumiant 4 mg enkrat na dan 14 dni ali do izpusta.

FDA je razširil Olumiant EUA na podlagi podatkov študije 3. faze COV-BARRIER (NCT04421027) za zdravljenje hospitaliziranih bolnikov s COVID-19. Rezultati študije so bili objavljeni aprila letos. Podatki so pokazali, da bo 28. dan, čeprav študija ni dosegla primarnega končnega cilja, v primerjavi s placebom + standardno oskrbo (SoC, vključno s kortikosteroidi in remdesivirjem), standardna oskrba Olumiant + Nevarnost smrti se je znižala za 39% (p=0,0018).