Pfizerjev zaviralec ALK tretje generacije, Lorbrena, je v prvi fazi njegovega neposrednega učinka premagal Xalkori!

Pfizer je pred kratkim napovedal pozitivne rezultate dveh zdravil za pljučni rak, usmerjene v ALK, Lorbrena (lorlatinib) in Xalkori (krizotinib) pri prvi liniji zdravljenja glave nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) v pozni fazi degenerativne limfoma kinaze (ALK) -izsledki študije CROWN faze III do glave. Podatki kažejo, da v primerjavi z zdravilom Xalkori zdravljenje z zdravilom Lorbrena bistveno zmanjša tveganje za napredovanje bolezni ali smrt za 72% (HR=0,28, p< 0,001),="" stopnja="" intrakranialne="" remisije="" pa="" se="" znatno="" izboljša="" (objektivna="" stopnja="" remisije="" orr:="" 82%="" v="" primerjavi="" z="" 23%;="" stopnja="" popolne="" remisije="" cr:="" 71%="" v="" primerjavi="" z="">

Zdravila, ki jih poganjajo biomarkerji, so izboljšala prognozo ALK pozitivnih bolnikov z NSCLC, vendar so za odložitev napredovanja bolezni še vedno potrebne inovativne terapije. Rezultati študije CROWN kažejo, da lahko Lorbrena postane prva možnost zdravljenja za spremembo klinične prakse ALK pozitivnega NSCLC. Ustrezni podatki so bili objavljeni v najboljši mednarodni medicinski reviji" New England Journal of Medicine" (NEJM). Glej: Lorlatinib ali krizotinib prve vrste v napredovalem ALK-pozitivnem pljučnem raku.

Pljučni rak je največji vzrok smrti zaradi raka zaradi njega. NSCLC predstavlja približno 80-85% pljučnega raka. ALK-pozitivni tumorji predstavljajo približno 3-5% primerov NSCLC. Pred uvedbo ciljnih terapij in imunoterapije je bila 5-letna stopnja preživetja bolnikov z napredovalim NSCLC le 5%.

Xalkori je prvo zdravilo, usmerjeno v ALK, ki ga je lansiral Pfizer. To zdravilo je prva generacija zaviralca tirozin kinaze anaplastičnega limfoma kinaze (ALK) (TKI). Od uvedbe leta 2011 je močno spremenil napredno klinično zdravljenje bolnikov z ALK + NSCLC.

Lorbrena je tretja generacija ALK-TKI, ki jo je ameriška agencija FDA odobrila novembra 2018 za zdravljenje ALK pozitivnih metastatskih bolnikov z NSCLC, natančneje: (1) ki prejemajo prvo generacijo zaviralca ALK Xalkori in vsaj še eno ALK inhibitor (2) Druga generacija zaviralca ALK alektinib (blagovna znamka: Alecensa, Novartis) ali certinib (blagovna znamka: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) prva linija zdravljenja metastatske bolezni bolnikov.

Na podlagi stopnje remisije tumorja in trajanja remisije je Lorbrena pridobila pospešeno odobritev FDA za zgornje indikacije. Študija CROWN je potrditvena študija faze III, namenjena pretvorbi pospešene odobritve v popolno odobritev. Na podlagi pozitivnih rezultatov študije CROWN bodo ti podatki pregledani v okviru ameriškega pilotnega projekta FDA Real-Time Oncology Review (RTOR) in jih bodo delili z drugimi regulativnimi agencijami, da bodo podprli popolno odobritev in zaprosili za odobritev Lorbrena' prvo zdravljenje. Indikacije: Yu zdravi bolnike z ALK pozitivnim metastatskim NSCLC, ki prej niso bili zdravljeni.

Chris Boshoff, dr. Med., Direktor onkologije za razvoj onkologije pri Pfizer Global Product Development, je povedal:" Pred približno 10 leti smo ustvarili prvo zdravilo na biomarker za ALK pozitiven NSCLC, Xalkori, ki je spremenilo bolezen. V zadnjih desetih letih smo se zavezali, da bomo z razvojem inovativnih zdravil spremenili zdravljenje NSCLC. Na primer, zaviralec ALK tretje generacije Lorbrena je posebej zasnovan za zaviranje najpogostejših tumorskih mutacij in s tem premagovanje odpornosti na obstoječa zdravila. Lastnosti zdravil in rešijo problem metastaz v možganih. Znatno izboljšano preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in stopnja intrakranialne remisije, opažene v študiji CROWN, poudarjajo, da je Lorbrena pomembna pri ALK pozitivnih bolnikih z NSCLC, ki prej niso bili zdravljeni (naivno zdravljenje), da bi lahko izboljšali prognozo. Sodelovali bomo z regulativnimi agencijami, da bomo ta zaviralec ALK tretje generacije vključili v zdravljenje prve linije."

CROWN je globalno, randomizirano, odprto, vzporedno, dvokrako preskušanje faze 3, v katero je bilo vključenih 296 bolnikov z ALK pozitivnim napredovalim NSCLC, ki prej niso bili zdravljeni (naivno). V študiji so bili ti bolniki naključno razporejeni v razmerju 1: 1 za monoterapijo Lorbrena (n=149) ali monoterapijo Xalkori (n=147). Primarna končna točka je preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ki temelji na oceni neodvisnega osrednjega pregleda (BICR). Sekundarne končne točke vključujejo PFS, splošno preživetje (OS), stopnjo objektivnega odziva (ORR), intrakranialni ORR in varnost na podlagi ocene raziskovalca.

Rezultati so pokazali, da je v predhodno določeni vmesni analizi študija dosegla primarno končno točko: glede na rezultate ocene BICR je v primerjavi z zdravilom Xalkori (krizotinib) zdravljenje z zdravilom Lorbrena statistično pomembno in klinično pomembno izboljšanje PFS (HR=0,28; 95% IZ: 0,19-0,41; p< 0,001),="" kar="" je="" enako="" zmanjšanju="" tveganja="" za="" napredovanje="" bolezni="" ali="" smrt="" za="">

Kar zadeva sekundarne končne točke, podatki OS v času vmesne analize še niso bili zreli. Kar zadeva ORR, je bila skupina Lorbrena 76% (95% IZ: 68-83), skupina Xalkori pa 58% (95% IZ: 49-66). Poleg tega je Lorbrena v primerjavi z zdravilom Xalkori pokazala okrepljeno intrakranialno aktivnost: 96% (95% IZ: 91-98) bolnikov v skupini Lorbrena po 12 mesecih ni imelo napredovanja centralnega živčnega sistema (60) v skupini Xalkori % (95% IZ: 0,49-0,69). Pri bolnikih z možganskimi metastazami (n=30) je bil intrakranialni ORR v skupini Lorbrena 82% (95% IZ: 0,57-0,96; n=14), skupina Xalkori pa 23% (95% IZ: 0,05-0,54 , n=3) Stopnja popolnega intrakranialnega odziva (CRR) je bila 71% oziroma 8%.

V tej študiji so neželeni dogodki (AE), ki so se pojavili pri več kot 20% bolnikov v skupini Lorbrena, vključevali hiperholesterolemijo (70%), hipertrigliceridemijo (64%), edeme (55%) in povečanje telesne mase (38%), periferne nevropatija (34%), kognitivna funkcija (21%) in driska (21%). 72% skupine Lorbrena in 56% skupine Xalkori je imelo neželene učinke stopnje 3 ali 4. Najpogostejši neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje v skupini, ki so prejemali zdravilo Lorbrena, so bili hipertrigliceridemija (20%), povečanje telesne mase (17%), hiperholesterolemija (16%) in hipertenzija (10%). Neželeni dogodki, ki so privedli do trajne prekinitve zdravljenja, so se pojavili pri 7% bolnikov v skupini Lorbrena in 9% pri skupini Xalkori.