Novartis JAK Inhibitor Jakavi uspešno zdravi steroidno-refraktorno kronično graft-v primerjavi-gostiteljske bolezni (GvHD) Faza 3 Klinični uspeh!

Novartis je nedavno na 62. letnem srečanju Ameriškega društva za hematologijo (ASH) objavil podrobne rezultate ključne študije III. faze REACH3 (NCT03112603). To je randomizirana, odprta, multicentrična študija, ki je bila izvedena pri otrocih (≥12 let) in odraslih bolnikih, ki razvijejo steroid-refraktorno ali od steroidov odvisno kronično graft-versus-host bolezen (GvHD) po presaditvi alogenih matičnih celic. Podatki kažejo, da je v primerjavi z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem peroralni zaviralec JAK1/2 Jakavi (ruksolitinib) bistveno izboljšal vrsto kazalnikov učinkovitosti pri bolnikih s steroidnim refraktornim/odvisnim kroničnim GvHD, vključno s preživetjem brez odpovedi (FFS) in simptomi, o katerih je poročal bolnik.

Kronični GvHD je življenjsko nevarna zaplet presajanje matičnih celic, in približno polovica bolnikov bo razvil steroid refractory /odvisnost. Treba je omeniti, da Je Jakavi je prvo zdravilo, ki pokaže učinkovitost pri zdravljenju steroidov-refraktorno/ odvisni kronični GvHD v velikih randomiziranih kliničnih preskušanjih. V skladu z rezultati študije REACH3 namerava Novartis v prvi polovici leta 2021 v državah zunaj Združenih držav Amerike v Evropi predložiti regulativni zahtevek za zdravljenje bolnikov, od katerih je odvisen od steroidov/odvisnih GvHD.

Dr. Robert Zeiser, oddelek za hematologijo, onkologijo in presajanje matičnih celic, Univerzitetna bolnišnica v Freiburgu, Nemčija, je dejal: "Uničujoč in potencialno smrten vpliv kroničnega GvHD po presaditvi matičnih celic je prinesel ogromne izzive za zdravljenje, zlasti za skoraj polovico bolnikov. Za bolnike, ki se niso ustrezno odzvali na steroidno zdravljenje. Na podlagi prepričljivih rezultatov študije REACH3 imamo zdaj potencialni nov standard oskrbe za te bolnike."

V študiji REACH3 je študija v 24. tednu zdravljenja dosegla primarni opazovani dogodek: V primerjavi s skupino BAT je bila skupna stopnja odziva (ORR) skupine Jakavi znatno izboljšana (49,7 % v primerjavi z 25,6 %, p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

V tej študiji niso opazili novih varnostnih signalov, neželeni učinki, ki so jih povzročili zdravljenje, pa so bili skladni z znano varnostjo zdravila Jakavi. Najpogostejši neželeni učinki v skupini z zdravilom Jakavi in skupini BAT so bili anemija (29,1 % v primerjavi s 12,7 %), trombocitopenija (21,2 % v primerjavi s 14,6 %), hipertenzija (15,8 % v primerjavi z 12,7 %) zvišana telesna temperatura (15,8 % v primerjavi z 9,5 %). Čeprav je 37,6 % in 16,5 % bolnikov zahtevalo prilagoditev odmerka zdravila Jakavi in BAT, je bilo število bolnikov, ki so prekinili zdravljenje zaradi AEs, majhno (16,4 % oziroma 7 %). Stopnje umrljivosti so bile podobne med skupinami zdravljenja (19 % proti 16 % BAT). Število smrtnih žrtev, ki jih je povzročil kronični GvHD v skupini z jakavi, je bilo nekoliko večje.

Presadek proti gostiteljski bolezni (GvHD) je pogost in potencialno smrtno nevaren zaplet po alogeni presaditvi matičnih celic. Gre za reakcijo celic darovalcev, ki napadajo normalne celice prejemnika, ker celice darovalke celice prejemnika obravnavajo kot tuje celice. Glavni vrsti GvHD sta akutni GvHD (ki se pojavi v 100 dneh po presaditvi) in kronični GvHD (ki se pojavi v 100 dneh po presaditvi). Po presaditvi alogenih matičnih celic bo približno 50% bolnikov doživelo akutno ali kronično GvHD ali oboje. Simptomi kroničnega GvHD lahko vplivajo na kožo, prebavil, jetra, usta, pljuča in sklepe. Za bolnike, ki se ne odzivajo na začetno steroidno zdravljenje ali se štejejo za refraktorno za steroidno zdravljenje, dodatne možnosti zdravljenja so nujno potrebne.

Rezultati študije REACH3 dopolnjujejo predhodno sporočene pozitivne rezultate ključne študije faze III REACH2 zdravila Jakavi pri zdravljenju akutnega GvHD. Slednje je prva študija III. faze, ki je uspešno dosegla primarno končno točko pri zdravljenju akutnega GvHD. Podatki kažejo: in najboljša razpoložljiva terapija V primerjavi z (BAT) je Jakafi bistveno izboljšal vrsto kazalnikov učinkovitosti pri bolnikih z akutnim GvHD steroidnim refraktornim.

V maju 2019, ZDA FDA odobrila ruksolitinib (trži incit v ZDA pod blagovnim imenom Jakafi) na podlagi rezultatov študije eno roko faze II REACH1 za uporabo pri otrocih in odraslih bolnikih 12 let in več za zdravljenje steroidno-refraktorno akutno Graft proti bolezni gostitelja (GvHD). To je vredno omeniti, da je ruksolitinib je prvo zdravilo, ki ga odobri FDA za zdravljenje steroid-refractory GvHD. V študiji REACH1 je bila skupna stopnja odziva (ORR) ruksolitiniba 28.

Aprila letos so bili rezultati študije REACH2 objavljeni v New England Journal of Medicine (NEJM): V primerjavi s skupino za zdravljenje BAT je bila skupna stopnja odziva (ORR) skupine za zdravljenje z zdravilom Jakavi na dan 28.<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

ruksolitinib je prvi peroralni zaviralec janus kinase 1 in janus kinase 2 (JAK1/JAK2). Trenutne indikacije zdravila vključujejo: fibrozo kosti, polycythemia vera (PV), kortikosteroidno-refraktorni akutni presadek v primerjavi z boleznijo gostitelja (GvHD). Na trgu ZDA je zdravilo blagovne znamke Jakafi in ga prodaja Incyte; zunaj ZDA je zdravilo blagovna znamka Jakavi in prodaja Novartis.

Trenutno se pri incitu razvija tudi krema z ruksolitinibom, ki je v fazi III kliničnega razvoja: (1) za zdravljenje bolnikov z blagim do zmernim atopijskim dermatitisom (projekt TRuE-AD), (2) za zdravljenje mladostnikov in odraslih Vitiligo (TRuE-V Project). Incit ima globalne pravice za razvoj in komercializacijo kreme za ruksolitinib. Predhodno objavljeni podatki študije faze II so pokazali, da so v primerjavi s skupino za nadzor vozila (krema brez drog) bolniki v skupini za zdravljenje kreme ruksolitiniba bistveno izboljšali ocene indeksa resnosti vitiliga na obrazu, in sistemske vitiligo kožne lezije (repigmentacija) Ima pomembno izboljšanje. Februarja letos je bil uspešen iii. faza projekta kreme za ruksolitinib za zdravljenje atopijskega dermatitisa.