Novartisov prvi zaviralec komplementarnega faktorja B Iptacopan je učinkovit pri zdravljenju glomerulopatije C3 (C3G)!

Novartis je pred kratkim objavil, da je klinična študija faze 2 (NCT03832114), ki ocenjuje prvi peroralni selektivni zaviralec faktorja B iptakopan (LNP023) za zdravljenje bolnikov z glomerulopatijo C3 (C3G), dosegla primarni cilj v obeh kohortah bolnikov. Ti podatki bodo objavljeni na letnem srečanju Ameriškega združenja za nefrologijo (ASN) leta 2021.

C3G je izjemno redek in hud primarni glomerulonefritis, za katerega je značilna motnja regulacije komplementa. Letna incidenca bolezni po vsem svetu je 1-2 dela na milijon. V Združenih državah je približno 10.000 primerov, v Evropi približno 10.500 primerov, na Japonskem približno 3.200 primerov in na Kitajskem približno 32.000 primerov. C3G se običajno diagnosticira pri mladostnikih in mladih odraslih. Napoved bolezni je zelo slaba. Pri približno 50 % bolnikov se v 10 letih razvije končna ledvična bolezen (ESRD), pri 50–70 % bolnikov pa se po presaditvi ledvice ponovi.

Iptacopan je prvi peroralni zaviralec faktorja B, ki ga je odkril Novartis Institute of Biomedical Research. Faktor B je ključna serinska proteaza na alternativni poti sistema komplementa. Iptacopan lahko postane prva ciljna terapija za upočasnitev napredka dialize C3G. Oktobra 2021 so Britanska regulativna agencija za zdravila in zdravstvene izdelke (MHRA), Nacionalni inštitut za zdravje in klinično optimizacijo (NICE) in Škotska zdravniška zveza (SMC) skupaj podelili iptacopan"Innovation Passport" za zdravljenje C3G."kvalifikacije.

Napovedano letno srečanje ASN je odprta, 2 kohortna, nerandomizirana študija 2. faze, katere cilj je oceniti zdravljenje bolnikov s C3G, ki še niso bili podvrženi presaditvi ledvice (kohorta A) in ki so prejeli presaditev ledvice in so nato na presaditvi organov. Učinkovitost, varnost in farmakokinetika bolnikov s ponovitvijo C3G (kohorta B). V študiji so bolniki poleg osnovne terapije prejemali tudi peroralni iptakopan (200 mg, dvakrat na dan) 12 tednov. Primarna končna točka kohorte A je bilo zmanjšanje proteinurije (merjeno z UPCR 24h) od izhodišča do 12. tedna zdravljenja. Primarna končna točka kohorte B je bila sprememba od izhodišča do 12. tedna ledvične biopsije ocene odlaganja C3 (na podlagi imunofluorescenčne mikroskopije). Po končani študiji se lahko vsi bolniki odločijo za neprekinjeno zdravljenje z iptakopanom v dolgotrajni podaljšani študiji (NCT03955445).

Končna analiza je pokazala, da: (1) pri bolnikih v kohorti A (n=16) se je proteinurija v 12. tednu zdravljenja znatno zmanjšala za 45 % glede na izhodiščno vrednost (merjeno z UPCR 24h, p=0,0003); (2) pri bolnikih v kohorti B (v n=7) se je v 12. tednu zdravljenja odlaganje proteina C3 znatno zmanjšalo glede na izhodiščno vrednost (merjeno z oceno C3 pri biopsiji ledvic, p=0,0313). (Opomba: 11 bolnikov je bilo vključenih v kohorto B, vendar ima le 7 bolnikov podatke za analizo primarne končne točke odlaganja proteina C3)

Poleg tega sta obe kohorti v 12 tednih zdravljenja pokazali močno in neprekinjeno zaviranje aktivnosti nadomestne poti komplementa in normalizacijo ravni C3 v serumu. V združenih podatkih dveh kohort, kot je bilo ocenjeno z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR), je ledvična funkcija ostala stabilna po 12 tednih (povprečno povečanje za 1,04 ml/min v primerjavi z izhodiščem). Podatki iz predhodno predložene dolgotrajne razširjene študije (NCT03955445) so pokazali, da se je ledvična funkcija 7 bolnikov, ki so se zdravili 6 mesecev, takrat ohranila, kar kaže, da lahko podaljšano zdravljenje z iptakopanom podaljša ali celo prepreči pojav odpovedi ledvic.

V končni analizi je iptakopan pokazal dobro varnost in prenašanje in ni bilo nobenih resnih neželenih učinkov, za katere sumijo, da bi bili povezani z iptakopanom.

Edwin Wong, nefrolog z univerze Newcastle v Združenem kraljestvu, vodilni raziskovalec študije, je dejal:"Podatki, objavljeni na letnem srečanju ASN, podrobno opisujejo potencial iptakopana za zdravljenje bolnikov s C3G in potencial za zdravljenje bolnikov z relapsom C3G po presaditvi ledvice. Ti rezultati so ti rezultati. Pomemben je za bolnike s C3G, ker je proteinurija ključni napovedovalec tveganja za napredovanje ledvične bolezni, odlaganje proteina C3 pa bo sčasoma povzročilo vnetje in okvaro ledvic."

John Tsai, vodja globalnega razvoja zdravil in glavni zdravstveni direktor Novartis Pharmaceuticals, je dejal: »C3G je uničujoča bolezen. Bolniki se lahko sčasoma soočijo z dializo ledvic ali presaditvijo ledvic. Ker trenutno ni odobrenega zdravljenja, lahko upočasni delovanje ledvic. Obstajajo pomembne neizpolnjene zdravstvene potrebe za zdravljenje napredovanja neuspeha. Ti podatki kažejo, da lahko iptakopan močno in specifično zavira ključni gonilni dejavnik C3G – alternativno pot komplementa. Rezultati tudi kažejo, da ima iptacopan potencial, da zagotovi prve bolnike s C3G. Za ciljno terapijo aktivno zaposlujemo bolnike za sodelovanje v ključni študiji appEAR-C3G faze 3."

kemična struktura iptakopana

iptakopan je prvi v razredu, peroralni, močan, selektiven, majhni molekuli in reverzibilni zaviralec faktorja B. Faktor B je ključna serinska proteaza na alternativni poti sistema komplementa.

Trenutno se iptacopan razvija za zdravljenje številnih bolezni ledvic, ki jih poganja komplement (CDRD), s pomembnimi neizpolnjenimi zdravstvenimi potrebami, vključno s C3G, IgA nefropatijo, atipičnim hemolitično uremičnim sindromom (aHUS), membransko nefropatijo (MN) in paroksizmalno redko krvno boleznijo. nočna hemoglobinurija (PNH).

Objavljeni podatki 2. faze so pokazali, da: (1) zdravljenje IgAN z iptakopanom zmanjša proteinurijo in stabilizira delovanje ledvic; (2) zdravljenje s C3G je zmanjšalo stopnjo upada ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR) in stabiliziralo ledvično funkcijo; (3) Zdravljenje PNH znatno zmanjša intravaskularno in ekstravaskularno hemolizo, kar večini bolnikov omogoča hitro in dolgotrajno izboljšanje brez transfuzije krvi.

Čeprav ima Novartis 35-letno zgodovino zdravljenja presaditve ledvice, je iptakopan prvo zdravilo za CDRD v sistemu zdravljenja ledvične bolezni. Novartisov cilj je spremeniti pristop k zdravljenju z usmerjanjem na enega od ključnih dejavnikov teh redkih in napredujočih bolezni, ki lahko podaljša življenjsko dobo bolnikov s CDRD brez dialize.