Bardoksolone, nov peroralni aktivator Nrf2, se prijavi za uvrstitev v EU!

Reata Pharma je klinično biofarmacevtsko podjetje, ki se ukvarja z razvojem inovativnih terapij prek molekularnih poti, ki vključujejo celični metabolizem in regulacijo vnetja za zdravljenje resnih ali življenjsko nevarnih bolezni. Pred kratkim je podjetje objavilo, da je Evropski agenciji za zdravila (EMA) oddalo vlogo za pridobitev dovoljenja za promet (MAA) za bardoksolon metil (bardoksolon): za zdravljenje kronične ledvične bolezni (CKD), ki jo povzroča Alportov sindrom. Aprila letos je ameriška agencija za hrano in zdravila sprejela novo aplikacijo za zdravila (NDA) bardoksolona in trenutno pregleduje NDA v skladu s standardnim urnikom pregledov. Ciljni datum Zakona o pristojbinah za uporabo zdravil na recept (PDUFA) je 25. februar 2022.

Bardoksolon je peroralni aktivator Nrf2, ki se ga jemlje enkrat na dan. Nrf2 je transkripcijski faktor, ki lahko inducira več molekularnih poti, ki obnavljajo mitohondrijsko funkcijo, zmanjšujejo oksidativni stres in zavirajo pro-vnetne signale ter spodbujajo regresijo vnetja. V Združenih državah je bardoksolon dobil oznako zdravila sirote (ODD) za zdravljenje Alportovega sindroma in avtosomno dominantne policistične ledvične bolezni (ADPKD); v Evropski uniji je bardoksolon dobil tudi ODD za zdravljenje Alportovega sindroma.

Alportov sindrom je dedni nefritis, ki prizadene predvsem ledvice. Bolezen je življenjsko nevarna bolezen in še ni odobrenega zdravljenja. Če bo odobren, bo bardoksolon postal prvo zdravilo za Alportov sindrom. Glede na napovedno poročilo, ki ga je v začetku leta izdala agencija za raziskave farmacevtskega trga EvaluatePharma, naj bi bila zgodnja prodaja bardoksolona zelo majhna, vendar bo hitro dosegla status težke kategorije (1 milijarda ameriških dolarjev) leta 2024, z ocenjena prodaja na 1,12 milijarde ameriških dolarjev, 2026. Še naprej se bo povečala na 2,5 milijarde ameriških dolarjev v letu.

Warren Huff, predsednik in izvršni direktor družbe Reata, je dejal:"Trenutno so ameriške in evropske regulativne agencije v pregledu NDA in MAA za bardoksolon. Naredili smo pomemben korak k zagotavljanju bardoksolona bolnikom s CDK, ki jo povzroča Alportov sindrom. Naredili smo pomemben korak. Veselimo se nadaljnjega sodelovanja s FDA in EMA med postopkom pregleda. Alportov sindrom je ena najhitreje rastočih vrst kronične bolezni in je resnično uničujoča bolezen za bolnike in njihove družine. Če bo odobren, lahko bardoksolon postane prvo zdravilo A, ki se uporablja za zdravljenje Alportovega sindroma, lahko upočasni napredovanje ledvične bolezni pri bolnikih."

molekulska struktura bardoksolon metila

bardoksolon MAA temelji na podatkih o učinkovitosti in varnosti iz kliničnega preskušanja 3. faze CARDINAL. To je dvojno slepo, s placebom nadzorovano, randomizirano preskušanje, v katerem je bilo vključenih 157 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, ki jo povzroča Alportov sindrom, v približno 50 študijskih mestih v Združenih državah, Evropi, na Japonskem in v Avstraliji. V preskušanju so bili bolniki naključno razporejeni v razmerju 1:1 in so prejemali peroralni bardoksolon ali placebo enkrat na dan. Primarna končna točka za drugo leto študije je bila sprememba ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR) od izhodiščne vrednosti po 100 tednih zdravljenja. Ključna sekundarna končna točka je sprememba eGFR od izhodišča v 104. tednu (4 tedne po zadnjem odmerku v drugem letu zdravljenja).

Rezultati so pokazali, da se je v 100. in 104. tednu ledvična funkcija bolnikov v skupini, zdravljeni z bardoksolonom, statistično značilno izboljšala v primerjavi s skupino s placebom z merjenjem eGFR. V tej študiji so bardoksolon dobro prenašali in njegov varnostni profil je bil podoben tistemu, ki so ga opazili v prejšnjih preskušanjih. Neželeni učinki, o katerih so poročali (AE) so bili na splošno blagi do zmerni. V primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, so bili najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z bardoksolonom, mišični krči in zvišane vrednosti transaminaz.

Alportov sindrom je redka dedna CKD, ki jo povzročajo mutacije v genu, ki kodira kolagen tipa IV. Kolagen tipa IV je glavna strukturna komponenta bazalne membrane ledvičnega glomerula. Alportov sindrom prizadene otroke in odrasle. Bolnikove ledvice postopoma izgubijo sposobnost filtriranja odpadkov iz krvi. To lahko privede do končne ledvične bolezni (ESKD), ki zahteva kronično dializno zdravljenje ali presaditev ledvice. Med bolniki z najtežjimi vrstami bolezni je stopnja dialize približno 50 % pri 25 letih, okoli 90 % pri 40 letih in približno 100 % pri 60 letih. Po podatkih Fundacije Alportovega sindroma (Alport Syndrome Foundation), Alportov sindrom prizadene približno 30.000-60.000 ljudi v Združenih državah. Trenutno ni odobrenega zdravila za zdravljenje kronične bolezni srca in ožilja, ki jo povzroča Alportov sindrom.

Ameriške in evropske regulativne agencije trenutno pregledujejo tržno uporabo bardoksolona za zdravljenje CKD, ki jo povzroča Alportov sindrom. Poleg študije 3. faze CARDINAL bardoksolon trenutno ocenjuje zdravljenje bolnikov z ADPKD v študiji 3. faze FALCON in bolnikov s kronično ledvično boleznijo, pri katerih obstaja tveganje za hiter napredek v študiji MERLIN faze 2.

Poleg tega je Kyowa Kirin od Reate pridobila dovoljenje za bardoksolon in julija letos oddala vlogo za zdravljenje Alportovega sindroma na Japonskem. Trenutno Concord Kylin ocenjuje tudi bardoksolon pri zdravljenju diabetične nefropatije (DKD) v študiji 3. faze AYAME. Do sedaj je študija 2. faze bardoksolona pri zdravljenju bolnikov s kronično ledvično boleznijo, ki jih povzroča ADPKD, IgA nefropatija, fokalna segmentna glomeruloskleroza in sladkorna bolezen tipa 1, dosegla pozitivne rezultate.