US FDA odobri Merck inovativni tumor drog Welireg: Zdravljenje VHL sindrom povezane tumorje!--2/2

Ta odobritev temelji na podatkih iz odprte študije Faze 2–004 (NCT03401788). Rezultati študije so pokazali, da so pri bolnikih z RCC, povezanim z VHL (n=61), bolnikih s hemangioblastomom, povezanim z VHL (n=61), bolniki s hemangioblastomo VHL (n=12) in bolniki s PNET, povezanimi z VHL, pokazali trajno remisijo.

Specifični podatki o učinkovitosti so: (1) Pri bolnikih z RCC, povezanim z VHL, je bila potrjena stopnja objektivnega odziva (ORR) 49% (95 %CI: 36–62), vsi so bili delni odziv (PR), mediana trajanja odziva (DoR) pa še ni dosegla (razpon: 2,8+ do 22,3+ mesecev); med anketiranci (n=30), 56% (n=17/30) še vedno lajša po vsaj 12 mesecih, čas na začetku ( Mediana TTR je 8 mesecev (razpon: 2,7 do 19 mesecev). (2) Med bolniki s hemangioblastomom, povezanim z VHL, je bil ORR 63% (95 %CI: 41–81), stopnja popolnega odziva (CR) je bila 4% (n=1), PR pa 58% (n= 14) Mediana doR ni bila dosežena (razpon: 3,7+ do 22,3+ mesecev); 73 % (n=11/15) se je še vedno odzvalo po najmanj 12 mesecih, mediana TTR pa je bila 3. Mesecev (razpon: 3-11 mesecev). (3) Med bolniki s PNET, povezanim z VHL, je bil ORR 83% (95 %CI: 52–98), CR je bil 17% (n=2), PR je bil 67% (n=8), mediana DoR pa še ni dosegla (razpon : 10,8+ do 19,4+ mesecev); med anketiranci se je po vsaj 12 mesecih še vedno odzvalo 50 % (n=5/10), mediana TTR pa je bila 8 mesecev (razpon od 3 do 11 mesecev).

Kar zadeva varnost, je imelo 15 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Welireg, resne neželene učinke, vključno z anemijo, hipoksijo, alergijskimi reakcijami, odmikanjem mrežnicami in okluzijo centralne mrežnične veže (vsak po 1 primer). 3,3 % bolnikov je zdravilo trajno prekinilo zaradi neželenih učinkov. Neželeni učinki, ki so povzročili trajno prekinitev zdravljenja, so bili omotica in prevelik odmerek opioidov (vsak po 1,6 %).

39 % bolnikov je prekinilo odmerek zdravila Welireg zaradi neželenih učinkov. Neželeni učinki, ki zahtevajo prekinitev odmerka pri >2 % bolnikov, vključujejo utrujenost, zmanjšan hemoglobin, anemijo, slabost, bolečine v trebuhu, glavobol in gripi podobno bolezen. 13 % bolnikov je zmanjšalo odmerek zdravila Welireg zaradi neželenih učinkov. Najpogosteje sporočeni neželeni učinek, ki zahteva zmanjšanje odmerka, je utrujenost (7 %).

Med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Welireg, so najpogostejši neželeni učinki (≥25 %), Vključno s laboratorijskim abnormalnostima, su: snižen hemoglobin (93%), anemija (90%), zamor (64%), i povečan kreatinin (64%) %), glavobol (39%), vrtoglavica (38%), pojašnjeni krvni sladkor (34%) i mučnina (31%).

Kemična struktura belzutifana (MK-6482) (vir slike: medchemexpress.com)

VHL sindrom je redka genetska bolezen, ena od 36.000 ljudi trpi za to boleznijo (200.000 primerov po vsem svetu, samo v ZDA 10.000 primerov). Pri bolnikih s sindromom VHL obstaja tveganje za razvoj benignih žilnih tumorjev in različnih rakov, vključno s karcinomom ledvičnih celic (RCC). RCC se pojavi pri do 70% bolnikov s sindromom VHL, kar je glavni vzrok smrti pri bolnikih s sindromom VHL.

VHL gen je pomemben tumorski zaviralski gen, njegovo mutacijo pa so prvič odkrili pri bolnikih s sindromom VHL. VHL protein je tumorski zaviralski protein in njegova inaktivacija lahko nenormalno aktivira hipoksijo induktivno beljakovino faktor-2α (HIF-2α) pri bolnikih s tumorjem. Ta inaktivacija VHL tumorskih zaviralnih beljakovin je opažena pri več kot 90% tumorjev CCRCC, kar povzroča kopičenje in aktivacijo hipoksia-inducibilne beljakovine faktorja (HIF) v rakavih celicah, lažno pošiljanje hipoksijskih signalov, ki aktivira krvne žile Tvorijo in spodbujajo rast benignih in malignih tumorjev.

Zdravilna učinkovina zdravila Welireg je belzutifan (MK-6428), ki je nov, močan, selektivni, peroralni zaviralec HIF-2α, katerega cilj je zaviranje HIF-2α, rast blokov celic, proliferacija in preprečevanje nenormalne nastajanja krvnih žil. Belzutifan je razvil Petolon Therapeutics, Merck pa je petolon therapeutics pridobil maja 2019 z pologom v višini 1,05 milijarde USD in mejnikom v višini 1,15 milijarde US$.

Trenutno se belvutifan ocenjuje v več kliničnih študijah. Poleg študije faze 2-004 (NCT03401788) za zdravljenje bolnikov s tumorji, povezanimi z VHL, belzutifanov klinični razvojni načrt vključuje tudi preskušanje faze III za zdravljenje naprednega RCC (MK-6482-005; NCT04195750) in zdravljenje naprednih trdnih tumorjev, vključno z napredovalim rakom ledvic Faza I/II stopnjevanje odmerka in podaljšanje odmerka preskušanje (NCT02974738).