Evobrutinib: prvi zaviralec BTK za zmanjšanje počasi razširjene lezije (SLE)!

Merck (Merck KGaA) je nedavno objavil postanalizne podatke kliničnega preskušanja faze 2 na 37. kongresu Evropskega združenja za zdravljenje in raziskovanje multiple skleroze (ECTRIMS), ki je potrdil: permeabilnost ustne votline, centralnega živčnega sistema (CNS). , Popolnoma kovalentni zaviralec tirozin kinaze Bruton' (BTKi) evobrutinib lahko vpliva na poškodbe možganov, povezane s kroničnim vnetjem v centralnem živčnem sistemu (CNS), zaradi česar je prvi dokazano znatno zmanjšal počasne dilatacijske lezije ( počasi širi lezija, SEL) BTKi. SEL je kronična, aktivna lezija demielinizirajoče multiple skleroze (MS) in velja za zgodnji pokazatelj napredovanja bolezni MS.

Analiza študije 2. faze je ovrednotila učinek zdravljenja z evobrutinibom na volumen SEL od izhodiščnega pregleda do 48. tedna. V primerjavi s placebom je evobrutinib zmanjšal volumen SEL na način, odvisen od odmerka, pri čemer je imel 75 mg dvakrat na dan največji učinek (p =0,047). V analizi podskupine je bil učinek evobrutiniba na volumen SEL še posebej očiten pri bolnikih s hujšo boleznijo.

SEL je možna posledica kopičenja nevronskih poškodb, zlasti izgube aksonov, in njen pojav nima nobene zveze z akutnim vnetjem, povezanim z lezijami Gd{0}}. Ti rezultati, skupaj s predhodno prijavljenim zmanjšanjem lezij Gd{1}}, kažejo, da lahko evobrutinib zmanjša akutno in kronično nevrovnetje, ki skupaj prispevata k poslabšanju invalidnosti. Ta analiza prvič kaže, da lahko zaviralci BTK znatno zmanjšajo volumen SEL pri bolnikih s ponavljajočo se MS, kar zagotavlja dodatne dokaze v podporo mehanizmu delovanja evobrutiniba pri zdravljenju RMS in poudarja potencialni vpliv te molekule na nevrodegeneracijo in napredovanje bolezni.

Poleg merjenja volumna SEL je ocena ravni lahke verige nevrofilamentov (NfL) v krvi še ena nastajajoča metoda za oceno napredovanja bolezni MS. Prej skupni podatki so pokazali, da je evobrutinib že v 12. tednu znatno znižal ravni NfL v krvi, ravni NfL pa so se v času zadnje analize pri 24 tednih še vedno zniževale.

Še en nov podatek iz post mortem analize preskušanja faze 2, objavljenega na sestanku, je pokazal, da lahko visoke izhodiščne ravni NfL napovedujejo ponovitev in povečanje aktivnosti lezij pri slikanju z magnetno resonanco (MRI). V primerjavi s placebom ali 25 mg evobrutiniba (enkrat na dan) lahko 75 mg evobrutiniba (enkrat na dan) ali dvakrat na dan v 24-tedenskem obdobju zdravljenja zmanjša MRI in izide ponovitve, tudi pri napredovalih bolnikih z MS z visokimi izhodiščnimi ravnmi NfL. Te predhodne ugotovitve iz podatkov NfL in podatkov SEL še naprej kažejo potencialne koristi evobrutiniba pri napredovanju bolezni.

Na srečanju je bil objavljen tudi najobsežnejši nabor varnostnih podatkov zaviralcev BTK pri avtoimunskih boleznih. Analiza uporablja združene podatke iz 3 kliničnih preskušanj faze 2 pri 1083 bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) in revmatoidnim artritisom (RA) RMS, vključno z različnimi odmerki (25 mg ali 75 mg enkrat na dan ali 50 mg ali 75 mg 2-krat na dan). Analiza je pokazala, da se evobrutinib na splošno dobro prenaša in da je bila incidenca neželenih učinkov v primerjavi s placebom podobna pri indikacijah in v preskušanjih. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali, so bile okužbe sečil (9,5 % proti 8,5 % [placebo]), nazofaringitis (7,3 % proti 5,5 % [placebo]), driska (6,2 % proti 4,8 % [placebo]) in C povišana aminotransferaza (ALT ) (2,9 % proti 1,5 % [placebo]). Povišana jetrna transaminaza je asimptomatska in reverzibilna po prenehanju jemanja zdravila.

Danny Bar Zohar, MD, vodja globalnega razvoja Merckovega zdravstvenega poslovanja, je dejal: »Obstajajo nujne potrebe po novih terapijah za zgodnje kronično nevrovnetje RMS, da bi učinkovito preprečili napredovanje in kopičenje invalidnosti. Evobrutinib je prvi te vrste na SEL in NfL. -v razredu) Šteje se, da podatki BTKi napovedujejo napredovanje bolezni, kar dodatno potrjuje naše prepričanje o potencialu evobrutiniba kot najboljše možnosti zdravljenja za bolnike s ponovitvijo MS."

kemična struktura evobrutiniba

Multipla skleroza (MS) je kronična vnetna bolezen osrednjega živčevja in najpogostejša netravmatska, invalidna nevrološka bolezen pri mladih. Ocenjuje se, da približno 2,8 milijona ljudi po vsem svetu trpi za MS. Čeprav so simptomi lahko različni, najpogostejši simptomi MS vključujejo zamegljen vid, odrevenelost ali mravljinčenje v okončinah ter težave z močjo in koordinacijo. Ponovitvena vrsta multiple skleroze je najpogostejša.

Evobrutinib (M2951) je trenutno v kliničnem razvoju, da bi raziskali njegov potencial za zdravljenje MS. Zdravilo je peroralni, visoko selektiven zaviralec tirozin kinaze Bruton' (BTK). BTK ima pomembno vlogo pri razvoju in delovanju različnih imunskih celic, vključno z B limfociti in makrofagi.

Evobrutinib je zasnovan tako, da zavira glavne odzive celic B, kot so proliferacija, sproščanje protiteles in citokinov, ne da bi neposredno vplival na celice T. Verjame se, da inhibicija BTK zavira celice, ki proizvajajo avtoprotitelesa. Predklinične študije so pokazale, da ima lahko inhibicija BTK terapevtski učinek na nekatere avtoimunske bolezni. Trenutno globalni projekt kliničnega razvoja faze III ocenjuje evobrutinib za zdravljenje MS. Projekt vključuje 2 ključni študiji faze III, EVOLUTION RMS 1 in 2. Evobrutinib je trenutno v kliničnem razvoju in ga ni odobrila nobena država.