Eli Lilly Verzenio: prvi zaviralec CDK4 / 6, ki zmanjšuje tveganje za pojav HR + / HER2-zgodnje ponovitve raka dojke z visokim tveganjem!

Eli Lilly je pred kratkim na virtualnem simpoziju o raku dojk leta 2020 v San Antoniju objavil dodatne podatke glavne analize rezultatov študije III.abemaciklib) za zdravljenje raka dojke: mediana 19,1 meseca spremljanja v primerjavi s standardom V primerjavi z adjuvantno endokrino terapijo (ET) je zdravilo Verzenio v kombinaciji s standardnim adjuvansom ET znatno zmanjšalo tveganje za ponovitev raka dojke za 28,7% (HR=0,713; 95% IZ: 0,583, 0,871; p=0,0009).

Verzenio je prvi zaviralec CDK4 / 6, za katerega je bilo dokazano, da statistično značilno zmanjšuje tveganje za ponovitev raka pri bolnikih z zgodnjim rakom dojke z visokim tveganjem HR + / HER2. To je pomemben mejnik in lahko spremeni zdravljenje zgodnjega raka dojke. Model je tudi prvi mejnik v kategoriji zaviralcev CDK4 / 6.

monarchE je multicentrično, randomizirano, odprto preskušanje faze 3, v katerega je bilo vključenih 5637 bolnikov z visokim tveganjem za HR + / HER2 z zgodnjim rakom dojke (eBC) na več kot 600 kliničnih lokacijah v 38 državah po svetu. Visoko tveganje se nanaša na širjenje rakavih celic na bezgavke, veliko velikost tumorja ali visoko proliferacijo celic (določeno s stopnjo tumorja ali indeksom Ki-67). V študiji so bili bolniki naključno dodeljeni v razmerju 1: 1 in so prejemali zdravilo Verzenio (150 mg dvakrat na dan) v kombinaciji s standardnim pomožnim ET in standardnim pomožnim ET. Bolnik prejme 2 leti (obdobje zdravljenja) ali dokler ni doseženo merilo prekinitve. Po končanem obdobju zdravljenja bodo vsi bolniki 5 do 10 let prejemali zdravljenje z ET.

Podatki, objavljeni na sestanku, so pokazali, da je Verzenio v kombinaciji s standardnim adjuvansom ET v povprečju 19,1 meseca v primerjavi s standardnim adjuvantnim endokrinim zdravljenjem (ET) znatno zmanjšal tveganje za ponovitev raka dojke za 28,7%. (HR=0,713; 95% IZ: 0,583, 0,871; p=0,0009). To statistično pomembno izboljšanje ustreza 3-odstotni razliki v 2-letnem preživetju brez invazivnih bolezni (IDFS) med obema skupinama (92,3% v skupini Verzenio in 89,3% v kontrolni skupini). Podatki na sestanku so vključevali dodatnih 3,6 mesecev nadaljnjega spremljanja, saj so bili vnaprej načrtovani vmesni rezultati analize objavljeni septembra 2020 (mediana nadaljnjega spremljanja 15,5 meseca). Od začetka študije je več kot 1400 bolnikov zaključilo 2 leti zdravljenja.

Čas glavne analize izida je bil odvisen od števila dogodkov IDFS, ki so jih opazili v obeh skupinah populacije z namenom zdravljenja (ITT). Statistično pomembne koristi, opažene v vseh vnaprej določenih podskupinah, so dosledne. V primerjavi s standardnim adjuvantnim ET, zdravljenje z Verzenio + tudi z adjuvantnim ET izboljšuje preživetje brez ponovitve na daljavo (DRFS). V vmesni analizi je kombinirano zdravilo zmanjšalo tveganje za metastatske bolezni za 28,3%; po dodatnih 3,6 mesecih spremljanja je kombinirano zdravilo zmanjšalo tveganje za metastatske bolezni za 31,3% (HR: 0,687; 95% IZ: 0,551, 0,858). Podatki o varnosti v tej študiji so skladni z znanimi varnostnimi pogoji zdravila Verzenio in novih varnostnih signalov niso opazili. V primerjavi z rezultati vmesne analize je bilo povečanje neželenih dogodkov minimalno.

Ključna sekundarna analiza, ki temelji na indeksu Ki-67, je ocenila koristi zdravljenja IDFS za bolnike, vključene v študijo monarchE. Pri bolnikih s tumorji z visokim Ki-67 (≥20%) je standardni adjuvans ET Verzenio + znatno zmanjšal tveganje za ponovitev raka dojke za 30,9% v primerjavi s standardno skupino z adjuvansom ET (HR: 0,691; 95% IZ : 0,519, 0,920). Ki-67 je biomarker z visoko proliferacijo celic in povečanim tveganjem za ponovitev. To je prvič, da je bila uporabljena standardizirana analitska metoda za prospektivno oceno uporabnosti Ki-67 s pragom Ki-67 ≥ 20% v preskusu registracije 3. faze. Ti rezultati kažejo, da je Ki-67≥20% mogoče kombinirati s prizadetostjo bezgavk, velikostjo tumorja, stopnjo in drugimi kliničnopatološkimi značilnostmi za identifikacijo bolnic z visokim tveganjem za zgodnjo ponovitev raka dojke + / HER2.

Vse bolnike v študiji monarchE bomo še naprej spremljali, da bi ocenili celotno preživetje in druge končne točke. Eli Lilly bo regulativne organe pred koncem leta 2020 predložil podatke o raziskavah.

Rak dojke je najpogostejši rak med ženskami po vsem svetu. Ocenjuje se, da je 90% raka dojke diagnosticirano v zgodnji fazi. Približno 70% raka dojke je HR + / HER2-, kar je najpogostejši podtip. Tudi pri podtipu HR + / HER2 je rak dojke zapletena bolezen in številni dejavniki - na primer, ali se je rak razširil na bezgavke, biološke značilnosti tumorja - bodo vplivali na tveganje ponovitve .

Čeprav je bil napredek dosežen pri zdravljenju raka dojke, približno 30% bolnic z diagnozo HR + in HER2-zgodnji rak dojke tvega ponovitev raka in lahko razvije neozdravljivo metastatsko bolezen. Zaradi nekaterih kliničnih in / ali patoloških značilnosti, kot je rak dojke, ki se je razširil na bezgavke, večji tumorji in višje stopnje tumorja, se tveganje za ponovitev raka poveča. Potrebne so nove možnosti zdravljenja, da se spodbudi razvoj tega področja in pomaga preprečiti zgodnje ponovitve raka dojke in preprečiti razvoj neozdravljivih metastaz.

Zdravilna učinkovina zdravila Verzenios jeabemaciklib, ki je oralni ciljni zaviralec CDK4 / 6, ki lahko selektivno zavira od ciklina odvisne kinaze 4/6 (CDK4 / 6), obnovi nadzor celičnega cikla in blokira proliferacijo tumorskih celic. Nekontroliran celični cikel je značilna značilnost raka. CDK4 / 6 je pretirano aktiven pri mnogih vrstah raka, kar vodi do nenadzorovane proliferacije celic. CDK4 / 6 je ključni regulator celičnega cikla, ki lahko sproži prehod celičnega cikla iz faze rasti (faza G1) v fazo replikacije DNA (faza S1). Pri raku dojke, pozitivnem na estrogenske receptorje (ER +), je CDK4 / 6 pretirano aktiven in CDK4 / 6 je ključni cilj ER signalizacije. Predklinični podatki kažejo, da dvojno zaviranje signalizacije CDK4 / 6 in ER deluje sinergijsko in lahko zavira rast celic raka dojke ER + v fazi G1. Klinični dokazi tudi kažejo, da abemaciklib prehaja krvno-možgansko pregrado. Pri bolnikih z napredovalim rakom, vključno z bolniki z rakom dojke, je koncentracija abemacikliba in njegovih aktivnih presnovkov (M2 in M20) v cerebrospinalni tekočini enaka koncentraciji nevezane plazme.

Zdravilo Verzenio je bilo odobreno za promet oktobra 2017 za zdravljenje bolnic s HR + / HER2 z napredovalim ali metastatskim rakom dojke. Zdravilo je primerno za: (1) v kombinaciji z zaviralcem aromataze (AI) kot začetno endokrino terapijo za ženske po menopavzi (2) v kombinaciji s fulvestrantom za ženske, ki so napredovale v endokrini terapiji; (3) Kot monoterapija se uporablja pri odraslih bolnikih, ki so prejemali endokrino in kemoterapijo za nadzor metastatske bolezni, vendar so napredovali.

Trenutno je na trgu veliko zaviralcev CDK4 / 6, poleg Verzenija Elija Lillyja, Pfizerjevega Ibrance (palbociclib) in Novartisovega Kisqali (ribociklib).