Zaviralec Eisaija Tazverik je odobren za trženje na Japonskem: zdravi EZH2 mutacijsko pozitiven FL!

Eisai je pred kratkim objavil, da je japonsko ministrstvo za zdravje, delo in socialno varstvo (MHLW) odobrilo zdravilo Tazverik (tazemetostat, tablete po 200 mg) za zdravljenje bolnikov z recidivom ali ognjevzdržnim folikularnim limfomom mutacije EZH2 (FL). Omejena je na uporabo, kadar standardno zdravljenje ne velja.

Tazemetostat je peroralni zaviralec EZH2, ki ga je odkril Epizyme. Zdravilo je epigenetsko zdravilo, ki selektivno zavira EZH2, epigenetski encim iz družine histonske metiltransferaze, ki ima lahko pomembno vlogo v procesu rakotvornosti. Tazemetostat zavira EZH2, kar lahko vodi do nadzora nad izražanjem različnih genov, povezanih z rakom, in tako zavira širjenje rakavih celic. Eisai je odgovoren za razvoj in komercializacijo tazemetostata na Japonskem, Epizyme pa za vse regije zunaj Japonske.

Ta odobritev temelji na rezultatih večcentričnega, odprtega kliničnega preskušanja faze II z eno roko (študija 206), ki ga je izvedel Eisai na Japonskem, in rezultatih drugih kliničnih študij, ki jih je Epizyme opravil zunaj Japonske. Študija 206 je vključevala bolnike z recidivom ali neodzivno FL z mutacijami v genu EZH2. Primarna končna točka je objektivna stopnja odziva (ORR), sekundarna pa varnost.

V študijo 206 so bili vključeni bolniki s primarnim folikularnim limfomom (FL), pozitivnim na mutacijo gena EZH2, ki se je ponovil ali je bil neodziven. Rezultati so pokazali, da je študija dosegla primarno končno točko in presegla vnaprej določen prag remisije tumorja, ki je bil statistično pomemben: rezultati ocene neodvisnega odbora za pregled (IRC) so pri bolnikih s ponavljajočo se mutacijo EZH2 ali refraktorno odporni bolniki s FL (n=17) Skupna stopnja odziva (ORR) je bila 76,5% (90% IZ: 53,9-91,5). Neželeni učinki v obdobju zdravljenja (TEAE, incidenca ≥ 25%), opaženi v študiji, so vključevali: vohalno disfunkcijo (52,9%), nazofaringitis (35,3%), limfopenijo (29,4%) in zvišano raven kreatin fosfokinaze v krvi (29,4%).

Eisai bo izvedel postmarketinško posebno raziskavo rezultatov (spremljanje vseh primerov) pri vseh bolnikih, ki jemljejo zdravilo Tazverik, dokler ne bo doseženo vnaprej določeno število bolnikov pod pogoji odobritve, ki jih določa MHLW.

Molekularna struktura tazemetostata

Folikularni limfom (FL) je nizkocelični limfom B celic, ki predstavlja 10-20% ne-Hodgkinovega' limfoma (NHL). FL običajno raste počasi in je občutljiv na kemoterapijo. Ker pa se FL pogosto ponavlja, je še vedno težko ozdraviti, zato je treba razviti nove strategije zdravljenja. Po poročilih ima 7-27% FL mutacije funkcionalnega dobička v genu EZH2. Na Japonskem je približno 600-2400 bolnikov s FL z mutacijami EZH2.

tazemetostat je peroralni, močan, pionirski zaviralec EZH2. EZH2 je histonska metiltransferaza. Če se nenormalno aktivira, bodo geni, ki nadzorujejo proliferacijo celic, neurejeni, kar lahko povzroči neomejeno in hitro rast ne-Hodgkinovega limfoma (NHL) in drugih trdnih tumorskih celic. Tazemetostat lahko povzroči protitumorski učinek z zaviranjem delovanja encima EZH2. V kliničnih študijah je tazemetostat pokazal sposobnost varnega in učinkovitega krčenja ali celo odpravljanja tumorjev v zgodnji fazi zdravljenja.

V Združenih državah je tazemetostat (trgovsko ime: Tazverik) januarja 2020 prejel pospešeno odobritev FDA za zdravljenje pediatričnih in odraslih bolnikov z metastatskim ali lokalno napredovalim epitelioidnim sarkomom (ES), ki so stari 16 let ali več in ne izpolnjujejo pogojev za popolna resekcija. Odobritev temelji na podatkih o stopnji odziva iz klinične študije druge faze. Rezultati so pokazali, da je bila skupna stopnja odziva (ORR) kohorte ES 15%, 67% bolnikov pa je trajalo odziv (DOR) ≥ 6 mesecev. Omeniti velja, da je tazemetostat prvi zaviralec EZH2, ki ga je odobrila ameriška FDA, in prvo zdravljenje, ki ga je agencija odobrila posebej za bolnike z ES, kar pomeni mejnik v kliničnem zdravljenju ES.

Junija 2020 je tazemetostat od ameriške FDA prejel pospešeno odobritev za zdravljenje dveh različnih indikacij FL: (1) Njegov test je bil s testno metodo, ki jo je odobrila FDA, potrjen kot pozitiven na mutacijo EZH2 in je pred tem prejel vsaj dve sistemski terapiji . Odrasli bolniki s ponovljeno ali neodzivno (R/R) FL; (2) Odrasli bolniki z R/R FL brez zadovoljivih alternativnih možnosti zdravljenja. Odobritev temelji na podatkih o splošni stopnji odziva (ORR) in trajanju odziva (DOR) pri bolnikih z mutacijo EZH2 in bolnikih z divjim tipom EZH2 v kohorti FL v kliničnem preskušanju faze II.

Trenutno se tazemetostat razvija za različne vrste hematoloških malignomov (ne-Hodgkinov limfom: recidivni ali ognjevzdržni difuzni veliki B-celični limfom [DLBCL], folikularni limfom [FL]) in gensko določenih solidnih tumorjih (epitelioidni sarkom, sinovialni sarkom, INI1-negativen tumor, rak prostate, odporen na kastracijo, solidni tumorji, odporni na platino itd.).