Ayvakit kaže močno učinkovitost pri zdravljenju naprednih SM: Skupna stopnja remizije je 75%!

Blueprint Medicines, partner CStone, je podjetje za natančno medicino, specializirano za gensko opredeljenega raka, redkih bolezni in imunoterapije raka. Pred kratkim je družba napovedala pozitivne vrhunske rezultate kliničnih preskušanj faze I EXPLORER in faze II PATHFINDER, ki ocenjujejo ciljno zdravilo proti raku Ayvakit (avapritinib) za zdravljenje bolnikov z napredno sistemsko mastocitozo (SM).

V skladu z rezultati predhodno sporočenega preskušanja zdravila EXPLORER je zdravljenje z zdravilom Ayvakit znatno zmanjšalo breme mastocitov, kar je pokazalo visoko splošno stopnjo odziva (ORR: 75%) in popolna stopnja odziva (CR) ter trajne klinične koristi, vključno s podaljšanim celotnim preživetjem (OS) ). V tej študiji je bilo zdravilo Ayvakit na splošno dobro prenašano, varnost 200 mg enkrat na dan (QD) pa je pokazala izboljšanje. Na podlagi teh podatkov namerava zdravilo Blueprint v četrtem četrtletju leta 2020 v četrtem četrtletju 2020 predložiti dopolnilno novo vlogo za uporabo zdravila (sNDA) za zdravilo Ayvakit za zdravljenje naprednih MM.

SM je redka in izčrpajoča bolezen. Skoraj vsi bolniki so posledica mutacije KIT D816V. Nenadzorovano razmnoževanje in aktivacija mastocitov lahko povzročita smrtno nevarne zaplete. Med naprednimi podtipi SM je mediana skupnega preživetja (OS) agresivnega SM (ASM) približno 3,5 leta, mediana OS SM s povezanimi hematološkimi tumorji (SM-AHN) pa približno 2 leti. Mastne celice Mediana OS levkemije (MCL) je manj kot 6 mesecev. Ayvakit je natančno zdravljenje za SM, in je edini zelo močan KIT D816V zaviralec, ki je bil klinično dokazano v SM.

Trenutno ni odobrenega zdravljenja, ki selektivno zavira mutacijo KIT D816V. Zaviralec multi-kinaze midostaurin je odobren za zdravljenje napredovalega SM. V skladu z merili IWG je ORR 28 %. ORR je opredeljen kot popolna remizija, delna remizija ali klinično izboljšanje.

Andy Boral, MD, glavni medicinski častnik zdravila za načrt je dejal: "Obstaja nujna potreba po novih možnosti zdravljenja za rešitev problema infiltracije mastocitov, povezanih z napredno SM. Čeprav obstajajo terapevtski posegi, to pogosto vodi do obsežnih poškodb organov in nizke stopnje preživetja. Ti najpomembnejši podatki poudarjajo transformativne učinke, ki jih je pokazal Ayvakit: bolnikova obremenitev mastocitov je bistveno zmanjšana, dolgotrajni odziv se s časom poglablja, skupno preživetje pa je v primerjavi z zgodovinskimi rezultati bistveno daljše. Na podlagi teh pozitivnih pozitivnih rezultatov je naš cilj bolnikom hitro pripeljati to obetavno terapijo, s ciljem izboljšati in podaljšati življenjsko dobo, ki presega trenutno razpoložljiva zdravljenja."

EXPLORER in PIONEER preskusni podatki:

V teh dveh preskušanjih je bilo 85 bolnikov ocenjenih za učinkovitost po spremenjenih merilih IWG-MRT-ECNM (merila IWG), vključno s 44 bolniki, zdravljenimi z začetnim odmerkom 200 mg enkrat na dan (QD). Rok za poročilo o vrhunskih rezultatih: EXPLORER trial je 27. maj 2020, PHTHFINDER preskus je 23. junij 2020, ocena ublažitve, ki jo je pregledal center, pa bo končana septembra 2020. Končna točka registracije temelji na osrednjem pregledu skupne stopnje odziva (ORR) in trajanju odziva (DOR). ORR je opredeljen kot popolna remizija, delna remizija ali klinično izboljšanje popolnega ali delnega okrevanja perifernih krvnih celic (CR/CRh). Vsi prijavljeni klinični odzivi so bili potrjeni.

V preskušanju EXPLORER je bilo mogoče oceniti 53 bolnikov za remisijo, mediani čas spremljanja je bil 27,3 meseca, ORR 76% (95 % CI: 62%, 86 %), 36 % bolnikov pa je doseglo CR/CRh. Mediana DOR je bila 38,3 meseca (95 %CI: 21,7 meseca, NE). Mediane OS ni mogoče oceniti (95% CI: 46,9 mesecev, NE).

Vnaprej določena vmesna analiza preskušanja PHTHFINDER je pokazala, da je mogoče 32 bolnikov oceniti za remisijo, mediani čas spremljanja pa 10,4 meseca, orr 75% (95% CI: 57%, 89 %), 19 % bolnikov pa je doseglo CR /CRh. Poleg tega so podatki pokazali, da se je olajšanje s časom še naprej poglabljalo, in to s hitrostjo, ki je skladna s preskusom EXPLORER. Mediana DOR ni ovrednotena (95 % CI: NE, NE) in os niso ocenjevali zaradi časa vpisa bolnikov v preskušanje PHTHFINDER. Vrhunski rezultati preskušanja PHTHFINDER temeljijo na vnaprej načrtovani analizi za oceno superiornosti zdravila Ayvakit in predhodno sporočenih ORR (28 %) inhibitorja multi-kinase midostaurin na podlagi meril IWG. Vmesna analiza je dosegla primarno končno točko (p=0,0000000016).

V analizi skupne učinkovitosti iz skupine odmerkov QD v odmerku 200 mg je bilo mogoče oceniti 44 bolnikov glede učinkovitosti, mediani čas spremljanja pa je bil 10,4 meseca. V tej skupini je bil ORR 68 %, 18 % bolnikov pa je doseglo CR/CRh.

Podatki o varnosti so bili skladni s predhodno sporočenimi rezultati in niso opazili novih signalov. Zdravilo Ayvakit se na splošno dobro prenaša, večina neželenih dogodkov (AE) pa se poroča kot stopnja 1 ali 2. V preskušanjih EXPLORER in PHTHFINDER je zdravilo Ayvakit v primerjavi z vsemi odmerki izboljšalo prenašanje pri začetnem odmerku 200 mg QD. V teh dveh preskušanjih je 8,1 % bolnikov prekinilo zdravljenje z zdravilom Ayvakit zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem (TRAE).

Rezultati predhodno sporočenega preskušanja EXPLORER so pokazali, da se že obstoječa huda trombocitopenija (po ocenah zdravila Blueprint, pojavi pri približno 10%-15% bolnikov z napredovalim SM) in začetni odmerek 300 mg QD ali višji so intrakranijalne krvavitve (ICB) Dejavniki tveganja. Na podlagi teh podatkov so zdravila Blueprint v preskušanjih EXPLORER in PATHFINDER izvajala smernice za obvladovanje zdravljenja, vključno z merili za izključitev že obstoječe hude trombocitopenije, rutinskim spremljanjem trombocitov in smernicami za prekinitev nujnih odmerkov za hudo trombocitopenijo. Od 76 preskušanj EXPLORER in PATHFINDER brez že obstoječe hude trombocitopenije sta 2 bolnika (2,6 %) je imel dogodek ICB. Dva neželena dogodka sta bila tako razred 1 kot asimmptomatska. Ti varnostni podatki preverjajo klinični učinek smernic za obvladovanje zdravljenja.

Zdravilna učinkovina zdravila Ayvakit je avapritinib, ki lahko selektivno in močno zavira kinaze mutantov KIT in PDGFRA. Zdravilo je zaviralec tipa I, namenjen ciljanju na aktivno konformacijo kinase; vse onkogene kinaze signalizirajo s to konformacijo. Izkazalo se je, da ima Avapritinib širok spekter zaviralnih učinkov na mutacije KIT in PDGFRA, povezane z GIST, vključno z močno aktivnostjo proti aktivaciji mutacij zanke, povezane z odpornostjo na trenutno odobrene terapije.

V primerjavi z odobrenimi zaviralci več kinaz je avapritinib bistveno selektivnejši za KIT in PDGFRA kot druge kinaze. Poleg tega je avapritinib edinstveno zasnovan tako, da se selektivno prilega in zavira mutacijski KIT D816, ki je pogost gonilnik bolezni pri približno 95 % bolnikov s sistemsko mastocitozo (SM). Predklinične študije so pokazale, da lahko avapritinib močno zavira KIT D816V s sub-nanomolarno močjo in ima minimalno aktivnost, ki ni ciljna.

Ayvakit je bil januarja 2020 odobren s strani us FDA za zdravljenje odraslih bolnikov z neresekljivim ali metastatskim GIST, ki prenašajo mutacijo v eksonu 18 gena receptorja rastnega faktorja, ki izhaja iz trombocitov alfa (PDGFRA) (vključno z mutacijo PDGFRA D842V). Treba je omeniti, da je Ayvakit prva natančna terapija odobrena za GIST in prvo zdravilo z visoko aktivnostjo proti GIST z mutacijo v exon 18 gena PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals je z zdravili za blueprint dosegla izključni sporazum o sodelovanju in licenciranju ter pridobila pravice do razvoja in komercializacije treh kandidatov za zdravila, vključno z zdravilom Ayvakit na Večjem Kitajskem. Marca letos je CStone Pharmaceuticals napovedal predložitev nove vloge za seznam zdravil za avapritinib na Tajvanu na Kitajskem. Aprila letos je CStone Pharmaceuticals napovedal, da bo Nacionalna uprava za medicinske proizvode (NMPA) sprejela vloge za novo zdravilo avapritinib, Pokriva 2 indikacije, i to: (1) Za terapiju pacijenta s receptorom rastnih faktora trombocita alfa (PDGFRA) Odraslih pacijenta s neresektabilnim ali metastatskim GIST-om s mutacijama u eksonu 18 (vključno s mutacijom PDGFRA D842V); (2) Odrasli bolniki s četrto vrstico neresektibilno ali metastatsko GIST. To je CStone je prva nova aplikacija za napotitev na seznam drog, ki jo je sprejelAMPA, kar pomeni pomemben korak v komercialni preobrazbi podjetja.