AXS-05 (dekstrometorfan/bupropion spremenjeno sredstvo za sproščanje) vstopa v klinično preskušanje faze 3!

Axsome Therapeutics je biofarmacevtsko podjetje, namenjeno razvoju inovativnih terapij za zdravljenje bolezni centralnega živčnega sistema (CNS). Pred kratkim je družba napovedala uvedbo študije ACCORD (Ocena agresivnih kliničnih izidov alzheimerjeve bolezni), randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije faze 3, ki bo ocenjevala AXS-05 (dekstrometorfan/amfetamin). Učinkovitost in varnost ketonov s spremenjenim sproščanjem pri zdravljenju agitacije Alzheimerjeve bolezni (AD).

Trenutno nobena zdravila niso odobrena za zdravljenje ad agitacije. AXS-05 je nov peroralni antagonist NMDA receptorjev z multimodalno aktivnostjo. Podatki iz študije faze II/III ADVANCE-1 kažejo, da lahko AXS-05 v primerjavi s placebom hitro, bistveno in bistveno izboljša agitacijo bolnikov z AD.

Junija letos je 10. junija 2009 1999 za zdravljenje ad agitacije odobrila AXS-05 Breakthrough Drug Designation (BTD). To je tudi drugič, da je AXS-05 prejel BTD s strani us FDA. Pred tem je FDA odobrilAXS-05 BTD za zdravljenje velike depresivne motnje (MDD) in fast track qualification (FTD) za zdravljenje refraktorne depresije (TRD) in ad agitacije.

Herriot Tabuteau, MD, ceo Axsome je dejal: "Začetek faze 3 ACCORD preskušanje za Alzheimerjevo vznemirjenje še naprej pospešuje klinični razvoj AXS-05 za zdravljenje te resne bolezni. Zdravilo AXS-05 ima edinstvene farmakološke lastnosti. Potencial te indikatve podpirajo pozitivni rezultati našega dokončanega ključnega preskušanja ADVANCE. Alzheimerjeva agitacija je pogosta in izčrpajoča bolezen, zgodnja upokojitev v domovih za ostave pa pospešuje razvoj hude demence Povezana je s povečanim tveganjem za smrt. Trenutno ni odobrenega zdravila za zdravljenje Alzheimerjeve vznemirjenosti. Če je AXS-05 uspešen, lahko obravnava to zelo neusmiljeno potrebe in bistveno izboljša bolnike in njihovo nego Življenje."

Alzheimerjeva bolezen (AD) je najpogostejši tip dememije, za katero je značilno kognitivno upadanje ter vedenjski in psihološki simptomi, vključno z nemirom. Vznemirjenost je mogoče opaziti pri 70 % bolnikov z AD, kar je povezano s pospešenim upadom kognitivne sposobnosti, zgodnjo postavitev v domove za ostave in povečano umrljivost.

AXS-05 je nov, ustni, lastniški antagonist NMDA receptorjev z multimodalno aktivnostjo in je trenutno v kliničnem razvoju za zdravljenje depresije in drugih bolezni centralnega živčnega sistema (CNS). AXS-05 je sestavljen iz lastniško formulo in odmerek dekstrometofana in bupropiona, uporablja pa tudi Axsomeovo tehnologijo metabolne inhibicije.

Dekstrometorfan komponenta AXS-05 je nekonkurenčen N-metil-D-aspartat (NMDA) receptor antagonist, znan tudi kot glutamat receptor modulator, ki je nov mehanizem delovanja, kar pomeni, da je njegovo delovanje drugačno od večine depresivnih zdravil, ki so trenutno na voljo. Dekstrometorfanska sestavina AXS-05 je tudi agonist receptorjev sigma-1, antagonist nikotinskih receptorjev za acetilholin, zaviralec prenašalca serotonina in norepinephrina. Komponenta bupropiona AXS-05 lahko izboljša biološko uporabnost dekstrometofana. Je zaviralec zaviralca repretamin norepinekrina in dopamina ter antagonist nikotinskih acetilholinskih receptorjev. AXS-05 ima več kot 40 patentov ZDA in mednarodnih patentov z varstvenim obdobjem do leta 2034.

Trenutno je zdravilo AXS-05 dokazalo svojo učinkovitost pri alzheimerjevi vznemirjenosti, depresiji in preskušanjih za ukinitev kajenja. Poleg tega je AXS-05 pokazal hiter napredek pri Alzheimerjevi vznemirjenosti in depresiji v primerjavi s pozitivnim nadzorom drog in placeba.

FDA je AXS-05 odobrila prebojno označbo zdravil (BTD) za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni na podlagi podatkov iz študije faze II/III ADVANCE-1. To je randomizirano, dvojno slepo, nadzorovano, multicentrično, ameriško preskušanje, namenjeno ocenjevanju učinkovitosti in varnosti AXS-05 pri zdravljenju ad agitacije. V študiji so randomizirali 366 bolnikov, ki so prejemali AXS-05 (stopnjevanje odmerka na 45mg/105mg, 2-krat na dan), bupropion (stopnjevanje odmerka na 105 mg, 2-krat na dan) in placebo za neprekinjeno zdravljenje 5 tednov. Glavni kazalnik učinkovitosti je Inventar vedenja agitacije Cohen-Mansfield (CMAI, Korotkoffova lestvica skratka). CMAI je bonitetna lestvica za negovalec 29 artiklov, ki se uporablja za ocenjevanje pogostosti vedenja, povezanih z vznemirjanjem, pri bolnikih z demenco, vključno s prekomerno motorično aktivnostjo (kot so premostitev), verbalno agresijo (kot so kričanje in kričanje) in fizično agresijo (kot so grabež, potiskanje in udarjanje).

Konec aprila letos je Axsome sporočil, da je preskušanje ADVANCE-1 doseglo svoj primarni cilj. Podatki so pokazali, da se je v 5. tednu v primerjavi s placebom skupna ocena CMAI v skupini AXS-05 statistično znatno zmanjšala: skupina AXS-05 se je v povprečju zmanjšala za 15,4 točke od izhodišča, placebo skupina pa se je v povprečju zmanjšala za 11,5 točke (p =0,010). Ti rezultati kažejo, da se je povprečni odstotek skupine AXS-05 zmanjšal z izhodišča na 48 %, medtem ko se je povprečni odstotek skupine s placebom zmanjšal na 38 %. AXS-05 je prav tako boljši od bupropiona v skupni rezultat CMAI (p<0.001), confirming="" the="" contribution="" of="" dextromethorphan="" in="" the="">

AXS-05 lahko hitro izboljša simptome vznemirjenosti. Od drugega tedna je bilo izboljšanje AXS-05 glede skupne ocene CMAI številčno boljše od vrednosti placeba in doseglo statistični pomen le en teden po celotnem odmerku AXS-05, torej tretjega tedna (p=0,007).

V primerjavi s placebom se je delež bolnikov iz skupine AXS-05, ki so dosegli klinični odziv pri CMAI (73% v primerjavi s 57%, p=0,005), statistično znatno povečal, klinični odziv pa je bil opredeljen kot povečanje za 30 % ali več od izhodiščne ravni visoke. Ti rezultati so skladni s splošnimi spremembami ocenjevanja, ki so jih merili klinični bolniki z uporabo spremenjene Alzheimerjeve kolaborativne študije-klinične spremembe skupne impresionske lestvice (mADCS-CGIC). V primerjavi s placebom je AXS-05 pokazal statistično pomembno izboljšanje agitacije (p=0,036).

Pri tem testu je bil AXS-05 dobro prenašan. Najpogostejši neželeni učinki v skupini z AXS-05 so bili zaspanost (8,2 % v skupini, ki je 4,1% u skupini s bupropionom, te 3,2% u skupini s placebom), omaglenica (6,3%, 10,2%, i 3,2%) i diareja (4,4%, 6,1%, 4,4%). V skupinah AXS-05, bupropion in placebo so bile stopnje prekinitve zaradi neželenih učinkov 1,3%, 2,0 % oziroma 1,3 %. Med bolniki, zdravljenimi z zdravilom AXS-05, je imelo 3,1 % bolnikov resne neželene učinke v primerjavi z 8,2 % oziroma 5,7 % bolnikov, zdravljenih z bupropijo in placebom. V nobeni skupini zdravljenja niso ugotovili resnih neželenih učinkov, povezanih s študijskim zdravilom. V skupini s placebom je bila 1 smrt, 1 smrt v skupini z bupropionom, v skupini AXS-05 pa ni bilo smrti. Mini Mental State Examination (MMSE) je splošno uporabljena metoda merjenja kognitivne funkcije. Ni dokazov, da bi bolniki, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom AXS-05, kognitivno upadli. Zdravljenje z zdravilom AXS-05 nima nobene zveze s sedacijo.