Ameriška FDA je odobrila zaviralec RET Gavreto za zdravljenje fuzijsko pozitivnega raka na pljučih RET

Partner podjetja CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicines je nedavno objavil, da je ameriška uprava za prehrano in zdravila (FDA) odobrila natančno onkološko zdravilo, zaviralec RET kinaze Gavreto (pralsetinib), za zdravljenje RET pozitivne fuzije, potrjene s testno metodo, ki jo je odobrila FDA bolniki z metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC).

Istega dne je FDA sprejela tudi novo zdravilo Gavreto' s New Drug Application (NDA) za zdravljenje RET-mutantnega medularnega karcinoma ščitnice (MTC) in fuzijsko pozitivnega raka ščitnice RET, ki ga bomo pregledali v realnem pilotni projekt časovnega pregleda onkologije (RTOR). FDA je odobrila ta pregled prednostne naloge NDA, ciljni datum zakona o uporabninah na recept (PDUFA) pa je 28. februar 2021.

Omeniti velja, da je Gavreto edino RET usmerjeno zdravljenje, ki ga jemljemo peroralno enkrat na dan, in je pokazalo dolgotrajno učinkovitost in visoko stopnjo popolne remisije pri bolnikih z RET fuzijsko pozitivnim NSCLC. Odobritev temelji na podatkih o odzivu tumorja iz študije ARROW faze I / II. Rezultati kažejo, da je zdravilo Gavreto ne glede na partnerja za fuzijo RET ali prizadetost osrednjega živčevja učinkovito pri bolnikih s fuzijsko pozitivnim NSCLC RET in nekateri bolniki so dosegli popolno remisijo.

V skladu z dogovorom o sodelovanju z družbama Roche, Blueprint in Roche' s Genentech bo Gavreto skupaj tržila na ameriškem trgu. Julija letos sta obe strani podpisali 1,7 milijarde dolarjev licenčnega sporazuma in sporazuma o sodelovanju. Roche je pridobil izključne pravice podjetja Gavreto zunaj ZDA (razen Velike Kitajske) in pravice skupne komercializacije na trgu ZDA. CStone Pharmaceuticals ima ekskluzivno licenco za Gavreto na Velikem Kitajskem.

Gavreto je peroralna RET usmerjena terapija enkrat na dan, ki jo je razvilo in razvilo Blueprint Medicines. Lahko selektivno in močno zavira spremembe RET (zlitja in mutacije, vključno z napovedanimi mutacijami odpornosti na zdravila), ki povzročajo različne vrste raka, vključno s približno 1 -2% bolnikov z NSCLC. Trenutno je RET eden od sedmih biomarkerjev NSCLC, na katere lahko ciljajo natančna onkološka zdravila, ki jih je odobrila FDA.

Gavreto je 100 mg tableta in priporočeni začetni odmerek je 400 mg enkrat na dan. Testiranje biomarkerjev RET je edini način, da ugotovimo, ali so bolniki z metastatskim NSCLC upravičeni do zdravljenja z Gavreto. Fuzije RET je mogoče prepoznati z razpoložljivimi metodami za odkrivanje biomarkerjev, vključno z zaporedjem zaporedja tumorskih tkiv ali tekočimi biopsijami naslednje generacije. V testu ARROW se za zaznavanje fuzije RET uporabljajo zaporedja naslednje generacije, FISH ali druge metode.

Na podlagi podatkov o remisiji tumorja študije ARROW faze I / II je Gavreto prejel pospešeno odobritev FDA. Nadaljnja odobritev zdravila' indikacije bodo odvisne od preverjanja in opisa kliničnih koristi v potrditvenih kliničnih preskušanjih. V tej študiji so bolniki z RET fuzijsko pozitivnim NSCLC prejemali zdravilo Gavreto 400 mg enkrat na dan. Podatki so pokazali: (1) Med 87 bolniki, ki so prejemali kemoterapijo, ki vsebuje platino, je bila stopnja objektivnega odziva (ORR) 57% (95% IZ: 46-68%), stopnja popolnega odziva (CR) 5,7%, in Bitno trajanje odziva (DOR) še ni doseženo (95% IZ: 15,2 meseca, ni mogoče oceniti). (2) Med 27 novozdravljenimi bolniki, ki niso prejemali kemoterapije, ki vsebuje platino, je bila ORR 70% (95% IZ: 50-86%), CR 11%, mediana DOR pa 9,0 mesecev (95% IZ: 6,3 mesecev, ni mogoče oceniti). Gavretova nalepka za zdravila vsebuje opozorila in previdnostne ukrepe glede intersticijske pljučne bolezni / pljučnice, hipertenzije, toksičnosti za jetra, krvavitev, tveganja za poslabšanje celjenja ran in tveganja za zastrupitev ploda.

Molekularna struktura pralsetiniba (vir slike: aobious.com)

Zlitja in mutacije, ki jih aktivirajo RET, so ključni dejavniki bolezni za številne vrste raka, vključno z NSCLC in MTC. Fuzija RET vključuje približno 1-2% bolnikov z NSCLC, približno 10-20% bolnikov s papilarnim karcinomom ščitnice (PTC), mutacije RET pa približno 90% bolnikov z napredovalim MTC. Poleg tega so nizkofrekvenčne spremembe RET opazili tudi pri raku debelega črevesa in danke, raku dojke, raku trebušne slinavke in drugih vrstah raka, fuzijo RET pa so opazili tudi pri bolnikih z odpornim na zdravila EGFR-mutiranim NSCLC.

pralsetinib je zasnovala raziskovalna skupina Blueprint zdravil na podlagi lastniške knjižnice sestavljenih snovi. V predkliničnih študijah je pralsetinib vedno pokazal podnanomolarne titre proti najpogostejšim fuzijam genov RET, aktiviranju mutacij in mutacij odpornosti. Poleg tega se v primerjavi z odobrenimi zaviralci multikinaze znatno izboljša selektivnost pralsetiniba za RET. Med njimi je učinkovitost pralsetiniba več kot 90-krat večja od učinkovitosti VEGFR2. Z zaviranjem primarnih in sekundarnih mutacij naj bi pralsetinib premagal in preprečil pojav klinične odpornosti na zdravila. Ta metoda zdravljenja naj bi dosegla dolgotrajno klinično remisijo pri bolnikih z različnimi različicami RET in je dobra varnost.

Omeniti velja, da je Eli Lilly Retevmo (selperkatinib) prvi odobreni zaviralec RET. Zdravilo je razvilo Loxo Oncology, onkološko podjetje pod vodstvom Elija Lillyja, maja letos pa ga je odobrila ameriška FDA. Uporablja se za zdravljenje bolnikov s tremi vrstami tumorjev z genetskimi spremembami (mutacije ali fuzije) v genu RET: nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC), medularni karcinom ščitnice (MTC), druge vrste raka ščitnice.

Glede zdravil se zdravilo Retevmo jemlje peroralno dvakrat na dan, s hrano ali brez nje. Retevmo je prvo terapevtsko zdravilo, odobreno posebej za rakave bolnike z genetskimi spremembami RET. Zdravilo je primerno za zdravljenje: (1) odraslih bolnikov z napredovalim ali metastatskim NSCLC; (2) bolniki z napredovalim ali metastatskim MTC, ki so starejši od 12 let in potrebujejo sistemsko zdravljenje; (3) so starejši od 12 let in potrebujejo sistemsko zdravljenje ter so radioaktivni bolniki z napredovalim RET fuzijsko pozitivnim rakom ščitnice, ki so se prenehali odzivati ​​na terapijo z jodom ali niso primerni za terapijo z radioaktivnim jodom. Posebej velja omeniti, da ima lahko do 50% bolnikov z RET, ki so pozitivni na fuzijo, NSCLC metastaze v tumorskih možganih. Med bolniki z izhodiščnimi možganskimi metastazami je zdravilo Retevmo pokazalo močan učinek z intrakranialno remisijo (CNS-ORR) kar 91% (n=10/11).