Močni zaviralec KIT Ayvakit je v ZDA zaprosil za novo indikacijo, družba CStone Pharmaceuticals pa ga je razvila na Kitajskem!

Blueprint Medicines, partner podjetja CStone, je podjetje za natančno medicino, specializirano za gensko opredeljene rakave bolezni, redke bolezni in imunoterapijo proti raku. Pred kratkim je družba sporočila, da je ameriško upravo za prehrano in zdravila (FDA) za zdravljenje napredovale sistemske mastocitoze (SM) pri odraslih pacientih predložila dodatno novo prijavo zdravila (sNDA) za ciljno zdravilo proti raku Ayvakit (avapritinib). Ayvakit je močan in selektiven zaviralec kompleta za mutacijo D816V (glavno gonilo SM) in se trenutno razvija za zdravljenje naprednih in nedoraslih SM.

Načrt je zahteval prednostni pregled sNDA in če bo odobren, se njegov cikel pregleda skrajša na 6 mesecev. FDA ima 60-dnevno obdobje pregleda vloge, da ugotovi, ali je sNDA popolna in sprejemljiva za vložitev. Pred tem je FDA Ayvakitu podelila prodorno oznako zdravila (BTD) za zdravljenje napredovale SM, vključno z: agresivnimi SM (ASM), SM s sorodnimi hematološkimi tumorji (SM-AHN) in levkemijo mastocitov (MCL).

Načrt R& D Predsednik dr. Fouad Namouni je dejal:" Danes je aplikacija&# 39 pomemben korak k našemu cilju. Naš cilj je pripeljati Ayvakit do bolnikov z napredovalim SM, ki je izčrpavajoča in življenjsko nevarna redka bolezen. . Naša aplikacija temelji na naboru kliničnih podatkov brez primere na področju bolezni SM, ki kažejo, da so bolniki, zdravljeni z zdravilom Ayvakit, dosegli visoko skupno stopnjo odziva (ORR) in popoln odziv (CR) ter podaljšali preživetje. Zdravilo dobro prenašajo. Veselimo se tesnega sodelovanja z ameriško agencijo za hrano in zdravila (FDA) v obdobju pregleda, da bi sprožili prvo natančno obravnavo osnovnega vzroka SM."

SM je redka in izčrpavajoča bolezen. Skoraj vse bolnike povzroča mutacija KIT D816V. Nenadzorovano širjenje in aktiviranje mastocitov lahko privede do življenjsko nevarnih zapletov. Med naprednimi podtipi SM je mediana celotnega preživetja (OS) agresivnega SM (ASM) približno 3,5 leta, mediana OS SM s sorodnimi hematološkimi tumorji (SM-AHN) pa približno 2 leti. Mastocit Srednja vrednost OS za levkemijo (MCL) je manj kot 6 mesecev. Ayvakit je natančna terapija za SM in je edini zelo močan zaviralec KIT D816V, ki je bil klinično dokazan pri SM.

Trenutno ni odobrenega zdravljenja, ki bi selektivno zaviralo mutacijo KIT D816V. Zaviralec multi-kinaze midostaurin je odobren za zdravljenje napredovale SM. V skladu s standardom IWG je ORR 28%. ORR je opredeljen kot popolna remisija, delna remisija ali klinično izboljšanje.

Septembra letos je Blueprint objavil pozitivne vrhunske rezultate kliničnih preskušanj faze I EXPLORER in faze II PATHFINDER, ki so ocenjevale zdravilo Ayvakit pri bolnikih z napredovalo SM. V skladu s predhodno objavljenimi rezultati preskušanja EXPLORER poudarja transformativne učinke, ki jih je pokazal Ayvakit: obremenitev mastocitov pri pacientih se znatno zmanjša, kar kaže na splošno skupno stopnjo odziva (ORR: 75%) in celotno stopnjo odziva (CR) obdobje preživetja (OS) je bistveno daljše od zgodovinskih rezultatov. V tej študiji so Ayvakit na splošno dobro prenašali, varnost 200 mg enkrat na dan (QD) pa se je izboljšala.

Podatki o preskusih EXPLORER in PIONEER:

V teh dveh preskušanjih so ocenili učinkovitost 85 bolnikov glede na spremenjeni standard IWG-MRT-ECNM (standard IWG), vključno s 44 bolniki, ki so se zdravili z začetnim odmerkom 200 mg enkrat na dan (QD). Rok za poročilo o najboljših rezultatih: preskus EXPLORER je 27. maj 2020, preizkus PHTHFINDER 23. junij 2020, ocena ublažitve, ki jo je pregledal center, bo končana septembra 2020. Končna točka registracije temelji na osrednjem pregledu celotnega stopnja odziva (ORR) in trajanje odziva (DOR). ORR je opredeljen kot popolna remisija, delna remisija ali klinično izboljšanje popolnega ali delnega okrevanja števila perifernih krvnih celic (CR / CRh). Vsi prijavljeni klinični odzivi so bili potrjeni.

V preskušanju EXPLORER je bilo mogoče 53 bolnikov oceniti glede remisije, mediani čas spremljanja je bil 27,3 meseca, ORR 76% (95% IZ: 62%, 86%) in 36% bolnikov dosežen CR / CRh. Mediana DOR je bila 38,3 meseca (95% IZ: 21,7 meseca, NE). Mediane OS ni mogoče oceniti (95% IZ: 46,9 meseca, SV).

Vnaprej določena vmesna analiza preskušanja PHTHFINDER je pokazala, da je mogoče 32 bolnikov oceniti glede remisije s povprečnim časom spremljanja 10,4 meseca, ORR 75% (95% IZ: 57%, 89%) in 19 % bolnikov je doseglo CR / CRh. Poleg tega so podatki pokazali, da se je olajšava s časom še naprej poglabljala s hitrostjo, skladno s preskušanjem EXPLORER. Mediane DOR ni mogoče oceniti (95% IZ: NE, NE) in OS ni bil ocenjen zaradi časa vključitve bolnikov v preskušanje PHTHFINDER. Vrhunski rezultati preskušanja PHTHFINDER temeljijo na vnaprej načrtovani analizi za oceno superiornosti zdravila Ayvakit in predhodno poročanega ORR (28%) multi-kinaznega inhibitorja midostaurina na podlagi meril IWG. Vmesna analiza je dosegla primarno končno točko (p=0,0000000016).

V skupni analizi učinkovitosti iz skupine z 200-kratnim odmerkom QD je bilo mogoče oceniti učinkovitost 44 bolnikov. Mediana časa spremljanja je bila 10,4 meseca. V tej skupini je bila ORR 68% in 18% bolnikov je doseglo CR / CRh.

Podatki o varnosti so bili skladni s predhodno objavljenimi rezultati in novih signalov niso opazili. Ayvakit se na splošno dobro prenaša in večina neželenih učinkov (AE) je poročana kot stopnja 1 ali 2. V preskušanjih EXPLORER in PHTHFINDER je Ayvakit pokazal, da se je prenašanje v primerjavi z vsemi odmerki izboljšalo z začetnim odmerkom 200 mg QD. V teh dveh preskušanjih je 8,1% bolnikov prekinilo zdravljenje z zdravilom Ayvakit zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem (TRAE).

Rezultati predhodno poročanega preskušanja EXPLORER so pokazali, da se že obstoječa huda trombocitopenija (po ocenah Blueprint Medicine pojavlja pri približno 10% -15% bolnikov z napredovalo SM) in da je začetni odmerek 300 mg QD ali več intrakranialna krvavitev ( Dejavniki tveganja. Na podlagi teh podatkov so zdravila Blueprint v preskušanjih EXPLORER in PATHFINDER izvedla smernice za vodenje zdravljenja, vključno z merili za izključitev že obstoječe hude trombocitopenije, rutinskim nadzorom trombocitov in smernicami za prekinitev nujnih odmerkov za hudo trombocitopenijo. Med 76 preskušanimi bolniki EXPLORER in PATHFINDER brez že obstoječe hude trombocitopenije sta 2 bolnika (2,6%) imela ICB. Oba neželena učinka sta bila 1. stopnje in asimptomatska. Ti varnostni podatki potrjujejo klinični vpliv smernic za vodenje zdravljenja.

Zdravilna učinkovina zdravila Ayvakit je avapritinib, ki lahko selektivno in močno zavira mutirane kitaze KIT in PDGFRA. Zdravilo je zaviralec tipa I, namenjen usmerjanju aktivne kinazne konformacije; vse onkogene kinaze signalizirajo skozi to konformacijo. Dokazano je, da ima avapritinib širok zaviralni učinek na mutacije KIT in PDGFRA, povezane z GIST, vključno z močno aktivnostjo proti aktivacijskim zankam, ki so povezane z odpornostjo na trenutno odobrene terapije.

V primerjavi z odobrenimi zaviralci multi-kinaze je avapritinib bistveno bolj selektiven za KIT in PDGFRA kot druge kinaze. Poleg tega je avapritinib edinstveno zasnovan tako, da se selektivno veže na KIT za mutacijo D816, ki je pogost dejavnik bolezni pri približno 95% bolnikov s sistemsko mastocitozo (SM). Predklinične študije so pokazale, da lahko avapritinib močno zavira KIT D816V s podnanomolarno jakostjo in ima minimalno neciljno aktivnost.

Ayvakit je ameriška agencija FDA odobrila januarja 2020 za zdravljenje odraslih odraslih z GIST, ki jih ni mogoče odstraniti ali metastatizirati z mutacijami eksona 18 gena receptorja alfa (PDGFRA), pridobljenega iz trombocitov (vključno z mutacijo PDGFRA D842V). Omeniti velja, da je Ayvakit prvo natančno zdravljenje, odobreno za GIST, in prvo zdravilo z visoko aktivnostjo proti GIST z mutacijo v eksonu 18 gena PDGFRA.

Družba CStone Pharmaceuticals je z Blueprint Medicines dosegla ekskluzivni sporazum o sodelovanju in licenciranju ter pridobila pravice do razvoja in trženja treh kandidatov za zdravila, med katerimi je tudi Ayvakit iz Velike Kitajske. Marca letos je družba CStone Pharmaceuticals na Tajvanu na Kitajskem napovedala oddajo nove vloge za seznam zdravil za avapritinib. Aprila letos je družba CStone Pharmaceuticals sporočila, da bo Nacionalna uprava za medicinske izdelke (NMPA) sprejela novo prijavo zdravil za avapritinib, ki zajema dve indikaciji, in sicer: (1) za zdravljenje receptorja rastnega faktorja alfa iz trombocitov (PDGFRA ) Odrasli bolniki z neresektabilnim ali metastatskim GIST z mutacijami v eksonu 18 (vključno z mutacijo PDGFRA D842V); (2) Odrasli bolniki z neresektabilnim ali metastatskim GIST četrte vrstice. To je prva nova prijava zdravil CStone&# 39, ki jo je sprejel NMPA, kar pomeni pomemben korak v komercialni preobrazbi podjetja'