Novi mehanizem zdravilo Nexletol bistveno zmanjšuje LDL-C ravni v posebnih podskupinah!

Esperion Therapeutics je pred kratkim na znanstvenem srečanju Ameriškega združenja za srce (AHA) 2020 objavil rezultate štirih kliničnih preskušanj 3. faze novega zdravila za zniževanje holesterola Nexletol (tablete bempedoinska kislina). Obe analiti sta pokazali, da je zdravilo Nexletol bistveno zmanjšalo lipoprotein holesterol z nizko gostoto (LDL-C) v primerjavi s placebom v specifičnih podskupinah (vključno s skupinami, ki tolerantno na statin in ženske skupine).

—(1) Učinkovitost in varnost Bempedoinska kislina pri populaciji bolnikov, ki ne prenašajo nobenega odmerka statinov – – Analiza kliničnih preskušanj faze 3: od več kot 580 bolnikov, ki niso prejeli nobenega odmerka statina, so podatki pokazali, da je v primerjavi s placebom zdravilo Nexletol znatno zmanjšalo LDL-C za 26,5 % (p<0.001) at="" the="" 12th="" week="" of="" treatment.="" nexletol="" is="" generally="" well="" tolerated.="" the="" nexletol="" and="" placebo="" groups="" are="" comparable="" in="" terms="" of="" adverse="" events="" (teae)="" during="">

—(2) Učinkovitost in varnost zdravila Nexletol glede na spol — – Analiza kliničnih preskušanj faze 3: V 4 študijah je bilo v 4 študijah pri več kot 3.600 bolnikih v primerjavi s placebom zdravilo Nexletol pomembno v 12. tednu zdravljenja Zmanjšano LDL-C. V dveh skupinah študije je bilo zmanjšanje LDL-C pri ženskah številčno večje kot pri moških: v skupini z intoleranco statina se je v povprečju zmanjšala placebom popravljena LDL-C, pri ženskah 27,7 % in pri moških 22,1. % (vrednost interakcije p=0,079); pri bolnikih z aterosklerotično kardiovaskularno boleznijo (ASVCD) in/ali heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HeFH), ki so prejeli največji tolerančni odmerek statina, Placebo-adjusted LDL-C se u povprečju snižio, 21,2% za žene i 17,4% za muškare (interakcija p-value = 0,044). Nexletol se dobro prenaša tako pri moških kot pri ženskah.

Ashley Hall, glavna razvojna častnica Esperiona, je dejala: "Ženske so polovica celotnega prebivalstva. V Zda skoraj 10 milijonov bolnikov z visoko stopnjo LDL-C zaradi težav s toleranco ni jemalo statinov. Vendar pa so te skupine zastopane v prejšnjih študijah medicine. Ni dovolj seksa. Naš cilj v Esperionu je upravljanje krvnih lipidov za vsakega bolnika. Te analize kažejo, da ima v teh podskupinah zdravilo Nexletol pomembno zmanjšanje učinkovitosti LDL-C in sprejemljive varnosti."

Februarja letos sta bila zdravila Nexletol in Nexlizet (bempedoinska kislina/ezetimibe, tablete) odobrena s strani us FDA. Ta dva zdravila so peroralna, enkrat na dan, ne-statin, nizko gostoto lipoprotein holesterola (LDL) zniževanje drog. Enake indikatve: kot adjuvantno zdravljenje diete in največji tolerančni odmerek statinov za zdravljenje odraslih bolnikov s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HeFH) in potrebe po nadaljnjem zmanjšanju ravni "slabega" holesterola (LDL-C) odraslih bolnikov z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo (ASCVD).

Ti dve zdravili imata nov mehanizem ukrepanja pri zmanjševanju LDL-C. Še posebej velja omeniti, da je zdravilo Nexletol prvo peroralno, enkrat dnevno, nestatin, zdravilo za zniževanje holesterola (LDL-C), ki je v zadnjih 20 letih prejelo regulativno odobritev. Nexlizet je prvo ne-statin, zniževanje holesterola (LDL-C) sestavljeno zdravilo, odobreno z uredbo. Kar zadeva zdravila, se priporočata obe zdravili: ena tableta na dan, s hrano ali brez nje. Trenutno kljub standardnem zdravljenju (vključno s statini) mnogi bolniki še vedno ne dosežejo cilja LDL-C. Uvedba teh dveh zdravil bo zagotovila pomembno možnost zdravljenja za bolnike s povečanim tveganjem za bolezni srca in ožilja zaradi hefh in ASCVD bolnikov s povišano raven LDL-C.

LDL-C je voščena snov, podobna maščobam, ki jo najdemo v človeškem telesu. PovišanA LDL-C spodbuja kopičenje LDL-C v arterijah in lahko privede do kardiovaskularnih dogodkov, vključno s srčno kapjo in možgansko kapjo. Kljub standardni nezi in zdravljenju, vključno s statin terapijo, se ocenjuje, da skoraj 15 milijonov bolnikov (približno četrtina bolnikov) v Združenih državah Amerike ne more doseči ravni LDL-C, ki jih priporočajo smernice.

Zdravilna učinkovina zdravila Nexletol je bempedoinska kislina, ki je zaviralec citratne lyaze (ACL) prvega razreda ATP, ki zmanjšuje LDL-C z zmanjšanjem biozinteze holesterola in upregulating LDL receptorjev. Zdravilne učinkovine zdravila Nexlizet sta bempedoinska kislina in ezetimibe, ki zmanjšujeta LDL-C z zaviranjem komplementarnih mehanizmov sinteze holesterola v jetrih in absorpcije črevesa.

bempedoinska kislina je sintetična dikarboksilna kislina derivat. Zdravilo je prodrug in zahteva aktivacijo zelo dolgo verige acetil-CoA sintaza 1 (ACSVL1). Študije so pokazale, da ACSVL1 primanjkuje skeletnih mišic. Zato se bempedoinska kislina ne bo aktivirala v skeletni mišici, kar se lahko izogne mišični toksičnosti, povezani s statini.

Odobritev zdravila Nexletol in Nexlizet temelji na podatkih iz programa kliničnega preskušanja CLEAR. Projekt je bil izveden pri več kot 4000 visoko tveganih in zelo visoko tveganih bolnikih. Podatki so pokazali: (1) V kombinaciji z največjim toleranim odmerkom statinov je nexletol v primerjavi s placebom občutno zmanjšal koncentracijo LDL-C za 18 %; Pri bolnikih z intoleranco na statin je nexletol v primerjavi s placebom znatno zmanjšal koncentracijo LDL-C za 28 %. (2) V kombinaciji z največjim toleranim odmerkom statinov je nexlizet v primerjavi s placebom znižal koncentracijo LDL-C za 38 %.

Kombinirana varnostna analiza, opravljena pri več kot 3600 bolnikih, je potrdila, da je bila bempedoična ecida dobro prenašana, celotna stopnja neželenih učinkov pa je bila podobna kot pri placebu. Zaradi novele in edinstvenega mehanizma delovanja se bempedoična ecida ne bo aktivirala v skeletni mišici in se tako izognila pojavu mišično povezanih neželenih učinkov.

Učinki zdravila Nexletol in Nexlizet na obolevanje in umrljivost srčno-žilnih bolezni niso bili ugotovljeni. Trenutno Esperion izvaja globalno študijo srčno-žilnih izidov CLEAR Outcomes, leta 2022 pa naj bi pridobil podatke o zmanjšanju srčno-žilnega tveganja.