Amgenov novi aktivator srčne miozina, omekamtiv mekarbil, je v kliničnih preskušanjih faze 3 dosegel glavni sestavljeni končni cilj učinkovitosti!

Amgen in njegovi partnerji Citokinetika in Servier so nedavno objavili glavne rezultate ključne faze 3 klinične študije GALACTIC-HF omekamtiv mecarbil pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja na znanstvenem srečanju American Heart Association (AHA) 2020. Sorodni rezultati so bili objavljeni tudi v "New England Journal of Medicine" (NEJM).

Omecamtiv mecarbil je nova vrsta selektivnega aktivatorja srčnega miozina, ki je namenjen neposredno ciljanju na mehanizem krčenosti srca. Trenutno se razvija omekamtiv mekarbil za zdravljenje kroničnega srčnega popuščanja (HFrEF) z zmanjšano frakcijo izmeta. Maja letos je OMECAMTIV mecarbil za zdravljenje HFrEF odobrila kvalifikacijo za hitri tir (FTD).

GALACTIC-HF je ena največjih svetovnih študij srčno-žilnega izida faze III, opravljenih na področju zdravljenja srčnega popuščanja doslej. V 35 državah je bilo vključenih 8.256 bolnikov s HFrEF, ki so prejemali standardno zdravljenje. Ti bolniki so bili New York Heart Association (NYHA ) razred II-IV, leva prekata izmet frakcija (LVEF) ≤35%, povišan natriuretični peptid, in hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja v času vpisa v študijo, ali hospitalizacija ali sprejem zaradi srčnega popuščanja v enem letu pred pregledom urgence. Namen študije je bil oceniti, ali lahko dodajanje mekarbil omekamtiva standardni nezi zmanjša tveganje za srčno popuščanje (hospitalizacija srčnega popuščanja in drugo nujno zdravljenje zaradi srčnega popuščanja) in srčno-žilne (CV) smrti pri bolnikih z HFrEF.

Rezultati so pokazali, da je omekamtiv mekarbil dosegel glavno sestavljeno končno točko učinkovitosti: po medianem spremljanju 21,8 meseca pri bolnikih, ki so prejemali standardno nego, je omekamtiv mecarbil v primerjavi s placebom zmanjšal srčno-žilno smrt (CV) ali srčno popuščanje (srčno popuščanje). Tveganje primarnega sestavljenega končnega izida hospitalizacije ali drugega nujnega zdravljenja zaradi srčnega popuščanja je bilo statistično znatno zmanjšano (HR=0,92; 95%CI: 0,86, 0,99; p=0,025). 37,0 % (n=1523/4112) bolnikov v skupini, ki je prejemala mekarbil omekamtiv, je imelo prvi primarni dogodek v primerjavi s 39,1 % (n=1607/4112) v skupini, ki je prejemala placebo. Kadar opazimo ta učinek, ni dokazov o povečanih miokardnih ishemičnih dogodkih, pretočnih aritmijah, srčno-žilnih ali smrtnih primerih z vsemi vzroki.

Med najobsežnejšimi in najrazličitijšimi bolniki, vključenimi v sodobna preskušanja srčnega popuščanja, je bilo ugotovljeno, da je bilo skupno tveganje za srčno popuščanje ali srčno-žilno smrt statistično znatno zmanjšano, splošna incidenca neželenih učinkov v vsaki skupini zdravljenja pa očitno ni bila neuravnotežena. Preskušanje GALACTIC-HF je vključevalo bolnike in ambulantne bolnike, delež preiskovancev z zmernimi do hudimi simptomi srčnega popuščanja in majhno frakcijo izmeta, sistolični krvni tlak in delovanje ledvic pa je bil višji.

V času do sekundarnega končnega dogodka smrti življenjepisa niso opazili zmanjšanja. 808 bolnikov (19,6 %) v skupini, ki je prejemala mekarbil omekamtiv, in 798 bolnikov (19,4 %) v skupini s placebom je umrla zaradi bolezni srca in ožilja (HR=1,01; 95 %CI: 0,92-1,11; p=0,86). V skladu s postopkom večkratnega kontrolnega preskusa in randomiziranim nastavitev je bila sprememba skupne ocene simptomov KCCQ iz izhodiščnega pregleda na 24. 4.46], average difference in outpatients: -0.46[ -1.40,0.48], kombinirano p=0,028), u vnaprej navedenoj analizi nismo dosegli prag statističnog pomena (P=0.002). Po vnaprej navedeni statistični analizi niso dosegli drugih sekundarnih končnih točk.

V večini vnaprej določenih podskupin je učinkovitost mekarbil omekamtiva I u pacijenta s nisko frakcijom izmeta leve prečke, ima potencialno večji terapijski efekt (LVEF≤28%, n=>4000, HR =0,84; 95%CI: 0,77, 0,92; interakcija p=0.003). V primerjavi s placebom je tudi omekamtiv mekarbil znatno zmanjšal koncentracijo NT-proBNP za 10 % (95 % CI: 6–14%) 24. teden.

V preskušanju GALACTIC-HF se zdi, da je celotna varnost mekarbil omekamtiva skladna s podatki iz prejšnjih preskušanj. Neželeni učinki zdravila v študiji in prekinitev zdravljenja so bili uravnoteženi med skupinami zdravljenja. Na splošno je bila skupna incidenca miokardna ishemija, pretočne aritmije in smrt podobna v skupini, ki je zdravilu in skupini s placebom podobna. Poleg tega med mekarbilno skupino omekamtiva in placebom na izhodišču in 24 ali 48 tednih ni bilo pomembne razlike v sistoličnih spremembah krvnega tlaka. V teh dveh časovnih točkah, v primerjavi s placebom, so imeli bolniki v skupini z mekarbilom omekamtiva rahlo, a pomembno zmanjšanje srčnega utripa. V primerjavi s placebom se je mediana koncentracije srčne troponine I v skupini z omekamtiv mekarbilom povečala za 4 ng/L od izhodišča (95% IZ: 3-5; meja zaznavanja je bila 6 ng/L).

John Teerlink, predsednik izvršnega odbora kliničnega preskušanja GALACTIC-HF, profesor medicine na Univerzi Kalifornije v San Franciscu in direktor srčnega popuščanja v San Franciscu Veterans Affairs Medical Center, je dejal: "Ker se globalno prebivalstvo še naprej stara, je srčno popuščanje še vedno vedno vse resnejši klinični problem. Finančno breme. Rezultati študije GALACTIC-HF kažejo, da lahko omekamtiv mekarbil kot selektivni aktivator srčnega miozina pomensko izboljša prognozo bolnikov. Rezultati kažejo tudi, da je moč srca velike vnaprej imenovane podskupine s hudo zmanjšano krčilno funkcijo Bolniki z odpovedjo lahko koristijo več od tega novega preiskovalnega zdravila, in to opazovanje je v skladu z glavnim farmakološkim učinkom zdravila pri povečanju delovanja srca."

Dr. Fady I. Malik, izvršni podpredsednik za raziskave in razvoj citokinetike, je dejal: "GALACTIC-HF je pomembno klinično preskušanje. Zelo smo zadovoljeni, da je v sodobna preskušanja srčnega popuščanja vključila najbolj obsežne inpatientne in ambulantne bolnike. Omekamtiv mekarbil Splošna primarna končna točka učinkovitosti kaže pozitiven učinek, še posebej pa je koristna za bolnike z zmanjšano frakcijo izmeta, brez neuravnoteženosti celotne incidence neželenih učinkov. Veselimo se nadaljevanja razprave o naslednjih korakih projekta z amgenom. Določite smer prihodnjega razvoja."

omekamtiv mekarbil molekularna struktura

Srčno popuščanje je resna bolezen, ki prizadene več kot 26 milijonov ljudi po vsem svetu, približno polovica pa je zmanjšala delovanje levega pretisnega sistema. Bolezen je glavni razlog za hospitalizacijo in ponovni sprejem za ljudi, stare 65 let in več. Kljub razširjeni uporabi standardnih zdravljenj in napredku v oskrbi, je prognoza bolnikov s srčno popuščanjem še vedno revna. Ocenjujejo, da približno petina ljudi, starejših od 40 let, tvega srčno popuščanje, približno polovica bolnikov z diagnozo srčnega popuščanja pa bo umrla v 5 letih po začetni hospitalizaciji.

Omecamtiv mecarbil je nov, selektivni, srčni aktivator miozina, ki se prilega katalitični domeni miozina. Predklinične študije so pokazale, da lahko aktivator miokardnega miozina poveča kontraktilnost miokardijev, ne da bi to vplivalo na znotrajcelično koncentracijo kalcija miokardnih celic ali porabo miokardnega kisika. Srčni miozin je citoskeletni motorični protein v kardiomiocitih, ki je neposredno odgovoren za pretvorbo kemične energije v mehansko silo, ki povzroča krčenost miokardov.

Trenutno omekamtiv mekarbil razvija zdravljenje srčnega popuščanja z zmanjšano frakcijo izmeta (HFrEF) v sodelovanju amgena in citokinetike, s financiranjem in strateško podporo podjetja Servier. Skupina izvaja celovit projekt kliničnega razvoja faze III, ki vključuje dve fazi III preskušanj: (1) preskušanje GALACTIC-HF, ki ocenjuje učinke omekamtiv mekarbil in placeba na srčno-žilne izide bolnikov; (2) METEORSKO -HF preskušanje za oceno učinka mekarbil omekamtiva in placeba na telesno zmogljivost bolnikov (ocenjeno s preskušanjem kardiopulmonarne vadbe).