Podnapis Nature: Zaviralci PI3K bodo kmalu začeli velik izbruh

Fosfatidilinositol 3-kinaza (PI3K) se pri raku in imunskih motnjah močno prekomerno aktivira, zaradi česar se ljudje posvetijo razvoju terapevtskih zaviralcev PI3K. Čeprav obstajajo težave, kot sta slaba toleranca na zdravila in odpornost na zdravila, so bili nekateri zaviralci PI3K odobreni za trženje, na desetine podtipov selektivnih in posameznih zaviralcev pan-PI3K pa je v fazi kliničnega razvoja. Pričakuje se, da jih bo v prihodnje še več. Uvedenih je bilo več zaviralcev PI3K. Predvidevamo, da bo področje zaviralcev PI3K kmalu začelo veliko eksplozijo, in pričakovati je, da bodo na trg lansirali uspešnice.

Poddružina Nature je objavila pregled raziskav zaviralcev PI3K, združila pomembne ugotovitve v kliničnih raziskavah za spodbujanje nadaljnje uporabe zaviralcev PI3Kα in PI3Kδ ter povzela spoznanja in prihodnje priložnosti na tem področju. Poleg ciljanja na rakave celice novi dokazi kažejo na potencial zaviralcev PI3K pri imunoterapiji proti raku. Ta članek obravnava pomembne ugotovitve kliničnih raziskav za spodbujanje nadaljnje uporabe zaviralcev PI3Kα in PI3Kδ ter povzema nauke in prihodnje priložnosti na tem področju.

3-kinaze fosfatidilinositid (PI3K) je znotrajcelična fosfatidilinozitol kinaza, ki ima aktivnost fosfatidilinositol kinaze in aktivnost serin/treonin (Ser/Thr) kinaze.

PI3K lahko razdelimo v tri kategorije, od katerih je najbolj razširjena raziskava I tipa PI3K. Ta vrsta PI3K je heterodimer, sestavljen iz regulatorne podenote p85 in katalitične podenote p110 (kodirane z genom PIK3CA). Obstajajo štiri vrste katalitičnih podenot: α, β, δ in γ. Med njimi α, β in δ ustrezajo regulativnim podenotam p85α, p85β ali p55; in γ ustrezata regulativnim podenotam p101 in p84/87. Regulatorna podenota ima domeno SH2, ki lahko prepozna znotrajcelično kinazno domeno RTK in sproži aktivacijo katalitične podenote p110.

V študijah modelov tumorjev in vitro in ksenograftov je bilo ugotovljeno, da imajo zaviralci PI3K anti-proliferativni učinek na rakave celice, ne pa na citotoksičnost; ni pa mogoče izključiti, da lahko zaviralci PI3K vplivajo na tumorske celice in tumorsko stromo, angiogenezo in imunski sistem. Kombinirani učinek povzroči smrt rakavih celic.

Novi dokazi kažejo, da zaviralci PI3K ne potrebujejo neprekinjene uporabe. Občasno dajanje ne le bolje prenaša, ampak je lahko tudi učinkovitejše kot metoda proti raku.

Toleranca zaviralcev PI3K je še vedno problem. Neželeni učinki vključujejo hiperglikemijo, drisko, toksičnost, povezano z imunostjo, in okužbo. Izboljšanje selektivnosti izomerov PI3K bo ključ do nadaljnjega razvoja takšnih zaviralcev.

Za zaviralce PI3Kα bo ključni razvoj določitev odmerkov zdravil, ki se bolje prenašajo, na podlagi kombinirane terapije za povečanje občutljivosti raka dojke.

Biološka funkcija PI3Kδ je bolj zapletena, kot je bilo pričakovano. Zaviranje PI3Kδ in vivo ob opazovanju pojava imunske aktivacije in imunosupresije, kar predstavlja izziv za dolgotrajno zaviranje PI3Kδ za zdravljenje vnetja in avtoimunskih bolezni. Trenutno ni povsem jasno, ali te neželene učinke povzročajo spojine, ki zavirajo druge podtipe PI3K, kot je PI3Kγ.

Trenutno se zaviralci PI3Kδ uporabljajo predvsem pri zdravljenju različnih vrst raka, vključno z malignomi B-celic in solidnimi tumorji. Funkcija PI3Kδ pri malignih celicah B je bila potrjena, vendar so zaradi svoje toksičnosti zaviralci PI3Kδ postavljeni kot možnost zdravljenja drugih novih zdravil in/ali neuspehov kemoterapije.

Razburljiv rezultat študije pri bolnikih s KLL je, da prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov niso imele negativnega vpliva na klinični učinek in so dejansko izboljšale splošno preživetje. Ugibamo, da so vsaj nekateri neželeni učinki znaki induciranja imunskega odziva gostitelja, ki se lahko uporabi kot protitumorski imunski učinek.