Zaviralec derazantiniba pri zdravljenju intrahepatičnega holangiokarcinoma (iCCA): stopnja obvladovanja bolezni je 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, partner podjetja Sinovant Sciences, je pred kratkim objavila najnovejše podatke o remisiji študijske kohorte 1 FIDES-01 ciljnega zdravila proti raku derazantinib za zdravljenje holangiokarcinoma. V tej kohorti ocenjujejo bolnike s fuzijsko pozitivnim intrahepatičnim holangiokarcinomom gena FGFR2 (iCCA) na protitumorski učinek derazantiniba. Pozitivni podatki o učinkovitosti iz te skupine so dodatno potrdili klinični dokaz koncepta derazantiniba kot monoterapije za iCCA.

Derazantinib je peroralni zaviralec pan-FGFR (receptorja rastnega faktorja fibroblastov), ​​ki se trenutno razvija za zdravljenje iCCA in drugih vrst tumorjev z visoko pogostnostjo mutacij FGFR.

V skladu z objavo, ki jo je izdala družba Lunsheng Pharmaceutical, je bila aplikacija za klinično preskušanje (CTA) derazantiniba na Kitajskem uradno odobrena konec aprila 2019, kar je omogočilo, da je bilo zdravljenje fuzije genov FGFR2 pozitivno in vsaj sistemsko zdravljenje prve linije neuspešno ali napredno intrahepatični holangiokarcinom (ICCA) Registrirana klinična preskušanja oseb. Globalno je Kitajska ena od držav z največjo pojavnostjo iCCA.

Vrhunski rezultati kohorte 1 študije so bili objavljeni v začetku februarja 2021. Zadnja analiza, ki temelji na prekinitvi podatkov aprila 2021, je zdaj zaključena in kaže, da se je objektivna stopnja odziva (ORR) povečala z 20,4% na 21,4%, stopnja obvladovanja bolezni (DCR) se je povečala s 72,8% na 74,8%, mediana preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) pa se je povečala s 6,6 meseca na 7,8 meseca, kar dodatno podpira klinično pomembno učinkovitost monoterapije z derazantinibom pri tej indikaciji. V tej skupini je derazantinib varen in ima majhno pojavnost neželenih učinkov na mrežnici, stomatitisa, sindroma roke-stopala in toksičnosti za nohte.

Trenutno je tudi kohorta 2 dobro napredovala. Kohorta je vključevala bolnike z iCCA z mutacijo ali amplifikacijo gena FGFR2, ki je dosegla približno 50% vpisnega cilja. Končni rezultati te kohorte bodo objavljeni v prvi polovici leta 2022.

Dr.Marc Engelhardt, glavni zdravstveni direktor Basilee, je dejal: "Zelo smo zadovoljni z zrelejšimi rezultati prve popolnoma vpisane skupine bolnikov (kohorta 1) v študiji FIDES-01. Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) 7,8 meseca je, da so zaviralci FGFR v zgornji meji PFS, o kateri so poročali pri tej populaciji bolnikov. Poleg tega je derazantinib varen. Na splošno ti rezultati poudarjajo koristne koristi in tveganja derazantiniba kot monoterapije za holangiokarcinom."

Molekularna struktura derazantiniba (vir slike: Wikipedia)

ArQule je razvil derazantinib, Basilea pa je aprila 2018 od ArQule pridobila licenco za derazantinib. V Združenih državah in Evropski uniji je derazantinib dobil oznako zdravila sirote za zdravljenje iCCA.

Derazantinib je močan, peroralni zaviralec majhnih molekul družine kinaz FGFR, ki ima močno aktivnost na FGFR1, 2 in 3. Zato se zdravilo imenuje zaviralec kinaze pan-FGFR (pan-FGFR). FGFR kinaza je ključno gonilo celične proliferacije, diferenciacije in migracije. Spremembe FGFR, kot so fuzija genov, prekomerna ekspresija ali mutacija, so bile opredeljene kot potencialno pomembne terapevtske tarče za različne vrste raka, vključno z intrahepatičnim holangiokarcinomom (iCCA), urotelijskim rakom (mehurjem), rakom dojk, rakom želodca in rakom pljuč.

Trenutna znanstvena literatura kaže, da se spremembe FGFR pojavijo pri 5% -30% teh rakov. Poleg tega lahko derazantinib zavira receptorsko kinazo faktorja 1, ki stimulira kolonije (CSF1R). Signal, ki ga posreduje CSF1R, je zelo pomemben za vzdrževanje makrofagov, ki spodbujajo tumor, zato je bil opredeljen kot potencialna tarča zdravil proti raku. Poleg tega predklinični podatki kažejo, da lahko blokiranje CSF1R povzroči, da se tumorji odzovejo na imunoterapijo kontrolnih točk T celic, vključno z imunoterapijo kontrolnih točk, usmerjeno proti PD-L1/PD-1.

Holangiokarcinom (CCA) je najpogostejša žolčna malignost in druga najpogostejša jetrna malignost po hepatocelularnem karcinomu (HCC). Glede na anatomsko lokacijo CCA delimo na intrahepatične (iCCA), perihepatične (pCCA) in ekstrahepatične (eCCA). iCCA izvira iz intrahepatičnega sistema žolčnih kanalov in tvori intrahepatično maso. iCCA je agresiven rak. Povprečna 5-letna stopnja preživetja bolnikov z diagnozo zgodnje bolezni je le 15%.

Trenutno je Basilea v globalni registracijski študiji (NCT03230318), ki ocenjuje derazantinib kot drugo linijo zdravljenja za FGFR2 fuzijsko pozitivne bolnike iCCA. Poleg tega podjetje ocenjuje tudi derazantinib za zdravljenje napredovalega urotelijskega raka (UC) in napredovalega raka želodca z nenormalnimi geni FGFR.