Journal of Medicinal Chemistry: Odkritje o-aminopiridinalkinilnih protialergijskih spojin

Alergijske bolezni so kronične. Pogoste alergijske bolezni vključujejo alergije na hrano, alergije na zdravila, alergijski rinitis, astmo, urtikarijo, ekcem, alergijski konjunktivitis in atopijski dermatitis. Telo proizvaja specifična protitelesa IgE proti antigenom. funkcijo. Zaradi kompleksnih patogenih dejavnikov alergijskih bolezni se protialergijska zdravila uporabljajo predvsem za odpravo neravnovesja imunskega sistema telesa' in zaviranje alergijskega vnetja. Vendar pa imajo zdravila pomanjkljivosti, kot so močni stranski učinki, enojni cilj in nizka stopnja odziva.

Trenutno je osnovno zdravljenje za obvladovanje in zaviranje alergijskega vnetja terapija s protitelesi, ki se uporablja za zdravljenje nekaterih bolnikov s hudimi in nenadzorovanimi alergijskimi boleznimi. Vendar pa ima ta terapija težave, kot so dolg cikel zdravljenja, slaba skladnost bolnikov in visoki stroški. Zato ima razvoj novih antialergijskih zdravil z majhnimi molekulami z močno protialergijsko aktivnostjo in nizkimi neželenimi učinki klinično uporabno vrednost.

Hu Youhong' s skupina, raziskovalec na Shanghai Institute of Materia Medica, Kitajska akademija znanosti, je razvila vrsto zaviralcev kinaze z majhno molekulo diarylalkinil s strukturnimi značilnostmi, kot so zaviralci FGFR (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), Nov protivnetni selektivni zaviralec CSF-1R (J. Med. Chem., 2020, 63 (3): 1397-1414.).

Na podlagi tega sta raziskovalna skupina Hu Youhong' in Tang Wei (raziskovalka)' model mastocitov in ugotovili, da imajo zaviralci kinaze močne antialergijske lastnosti. Alergijski učinki in s fenotipskim presejanjem za preučevanje razmerja fine strukture in aktivnosti so odkrili novo vrsto močne antialergijske spojine. Med njimi imajo reprezentativne spojine pomembno protialergijsko aktivnost tako pri RBL-2H3 kot pri mišjih primarnih mastocitih (PMC) in imajo velik terapevtski indeks (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836,1 nM). Poleg tega lahko spojina znatno zavira povezane signalne poti aktivacije in senzibilizacije mastocitov in ima dobre lastnosti PK.

Učinkovitost in vivo kaže, da ima spojina pomembne učinke pri modelih miši pri pljučnem alergijskem vnetju pljuč, ki jih povzroča hišna prašina, in ima nizko toksičnost; reprezentativne spojine so opravile predhodno analizo zimograma. Primerjava poskusov z zaviralci SFK (kinaze družine Src) SU6656 je pokazala, da te spojine delujejo protialergijsko z zaviranjem SFK. Ta raziskava ponuja nove ideje za razvoj novih, varnih in učinkovitih protialergijskih zdravil za klinično zdravljenje.