Štirje ključni elementi in razvojni trendi razvoja drog ADC

Tehnologija ADC-jev (protitelo-droga-konjugati) je povezati monoklonska protitelesa in molekule zdravil prek povezovalca, uporabiti specifično ciljanje protiteles za transport molekul drog na ciljna tkiva, zmanjšati sistemske strupene stranske učinke zdravil, izboljšati okno zdravljenja, povečati potencial zdravljenja s protitelesi [1]. Potem ko se ADC, ki kroži v krvi, veže na ciljni antigen, ga internalizira s klatrinom posredovano endocitozo. Internalizirani kompleks nato vstopi v pot endosom-lizosom in se v večini primerov najprej prepelje do zgodnjih endosomov, nato pa v lizosome. Kislo okolje in proteolitični encimi povzročajo razgradnjo lizosomov, ki vsebujejo ADC, in tako sproščajo citotoksična zdravila v citoplazmo. Sproščeno citotoksično zdravilo nato odteka v citoplazmo in povzroči apoptozo z vstavitvijo DNK ali zaviranjem sinteze mikrotubul. Zato so pravilni cilj, protitelesa, povezovalna in citotoksična koristna sredstva postali štirje ključni dejavniki, ki vplivajo na zdravila z ADC.

1. Ključni štirje elementi drog ADC

1.1 Izbira pravilnega cilja

Uspešen razvoj ADC je odvisen od specifične vezave protiteles na ciljni antigen. Idealna tarča ADC je visoka ekspresija na površini tumorskih celic, nizka ali brez izražanja v normalnih tkivih ali vsaj omejena na specifična tkiva, kot so CD138, 5T4, mezotelin, levkemija in CD37. Mete, izražene v normalnih tkivih, bodo zaužile zdravila ADC, kar ne vodi le do&"off-target GG"; strupene učinke, vendar tudi zmanjšuje odmerek ADC, obogaten v tkivih raka, in zmanjša okno zdravljenja ADC.

Učinkovito delovanje ADC je povezano s številom antigenov na celični površini. Študije so pokazale, da je za dosego učinkovite ADC aktivnosti potrebno na površini celice vsaj 104 antigenov, da se zagotovi, da se v celico dostavi smrtonosni odmerek citotoksičnih zdravil. Zaradi omejenega števila antigenov na površini tumorskih celic (povprečno število antigenov na površini celic je približno 5000 do 106), večina zdravil ADC v klinični fazi pa ima povprečno DAR od 3,5 do 4, zato se zdravila ADC dostavijo na tumorske celice. Zelo malo. To je tudi eden glavnih razlogov za klinično odpoved ADC v kombinaciji s konvencionalnimi citotoksičnimi zdravili, kot so metotreksat, paklitaksel in antraciklinski antibiotiki.

Poleg specifičnosti in zadostne izraženosti bi moral optimalni ciljni antigen povzročati tudi učinkovito internalizacijo ADC. Vezava protitelesa na površinski antigen ciljne celice lahko sproži internalizacijsko pot protitelesa-antigenskega kompleksa v celico in s tem doseže intracelularno dostavo zdravila.

Trenutno je antigen za površinsko diferenciacijo levkocitov prvi široko uporabljen cilj ADC. Trenutno ima 20 zdravil ADC v fazi kliničnega razvoja 10 tarč (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) na površini antigena levkocitov. Številna zdravila z ADC v veliki meri ciljajo na površinske antigene levkocitov, ker so ti antigeni izrazito izraženi v tumorskih tkivih, niso izraženi v normalnih hematopoetskih tkivih ali pa so izraženi na izjemno nizki ravni.

Poleg tega je bilo za nekatere trdne površinske receptorske molekule postopoma ugotovljeno, da so primerni klinični cilji ADC, kot so PSMA na raku prostate, receptor za epidermalni rastni faktor EGFR in tkivo raka jajčnikov nektin 4 ter druga zdravila ADC, ki so vstopili v klinično fazo II. Kadcyla je FDA odobrila leta 2013 s ciljem HER2. Leta 2019 je Padcev, ki ga je FDA odobrila s ciljem NECTIN4, drugi cilj drog z ADC, odobren za zdravljenje trdnih tumorjev.

1.2 Izbor protiteles

Visoka specifičnost molekul protiteles je osnovna zahteva za doseganje učinkovitosti ADC zdravil, da se koncentrira citotoksično sredstvo na mestu tumorja. Če se opiramo na protitelesa z visoko afiniteto, poleg izogibanja toksičnosti zdravim celicam lahko prekrvavitve izloči protitelesa, ki nimajo specifičnosti tumorja, kar povzroči, da ADC zdravila&"izčrpavajo GG"; preden pride do tumorskih tkiv. Zaradi tega so citotoksična zdravila običajno pritrjena na Fc del ali konstantno območje mAb, da preprečijo odkrivanje in vezavo antigena.

Ker te molekule protiteles 150kDa ne vsebujejo samo več naravnih mest za konjugacijo, ampak jih lahko tudi spremenimo za druga reakcijska mesta, so vsa protitelesa proti ADC trenutno molekule IgG. Prednost molekule IgG je njena visoka afiniteta do ciljnega antigena in daljša razpolovna doba v krvi, kar vodi do povečanega kopičenja na mestu tumorja. V primerjavi z drugimi molekulami IgG imata IgG1 in IgG3 veliko močnejšo od protiteles odvisne citotoksičnost (ADCC) in od komplementa odvisna citotoksičnost (CDC), a ker ima IgG3 krajši razpolovni čas, ni idealna izbira za zdravila ADC. Poleg tega je tečaj, ki ga tvori IgG1 v celici, v primerjavi z IgG2 in IgG4 enostavno zmanjšati, zato je težko proizvesti zdravila ADC, ki temeljijo na proizvodnji cisteina. Ker ima IgG1 razmeroma močan ADCC in CDC, dolgo razpolovno dobo in enostavno proizvodnjo, je večina zdravil ADC trenutno izdelanih z uporabo ogrodja IgG1 [3].

Imunogenost ADC je ena glavnih dejavnikov razpolovnega časa kroženja. Zgodnji ADC-ji so uporabili mišja monoklonska protitelesa, da bi povzročila močan, akutni imunski odziv (HAMA) v človeškem telesu. Trenutno večina ADC uporablja humanizirana protitelesa ali popolnoma humanizirana protitelesa.

Na splošno bi moral biti idealen mAb za ADC arhitekturo humanizirano ali popolnoma humanizirano molekulo IgG1, ki se lahko selektivno veže na tumorske celice brez navzkrižne reakcije z zdravimi celicami. Poleg tega je lahko internalizacija ADC pomemben dejavnik in ne absolutni dejavnik za uspešno zdravljenje.

1.3 Izbor molekule toksinov (koristno breme)

Molekule toksina so ključni dejavnik uspeha razvoja zdravil ADC. Le majhen del protiteles, ki se vbrizgajo v telo, se nabira v trdnih tumorskih tkivih, zato je prvi to, da imajo sub-nanomolarne strupene molekule (vrednost IC50 0,01-0,1 nM). Ustrezne koristne obremenitve. Poleg tega morajo imeti strupene molekule ustrezne funkcionalne skupine, ki jih je mogoče spajati, imajo močno citotoksičnost, so hidrofobne in so zelo stabilne v fizioloških pogojih.

Strupene molekule, ki se trenutno uporabljajo za razvoj zdravil ADC, lahko razdelimo v dve kategoriji: zaviralce mikrotubulov in škodljive snovi DNA, druge majhne molekule, kot je α-amanitin (selektivni zaviralci RNA polimeraze II), pa so prav tako v preučevanju [12]. Prvega predstavljata MMAE in MMAF (prosta droga IC50: 10-11-10-9M) iz Seattlove genetike ter DM1 in DM4 (brezplačno zdravilo IC50: 10-11-10-9M), ki sta jih razvila ImmunoGen 's. Slednje predstavljajo kalihemicin, duokarmicini in Spirogen-ov PBD (brezplačno zdravilo IC50< 10-9m).="" ti="" toksini="" imajo="" ustrezna="" zdravila="" adc,="" ki="" jih="" je="" treba="" raziskati="" in="" razviti="" v="" klinični="" fazi.="" mnoga="" podjetja="" razvijajo="" tudi="" svoje="" lastne="" obremenitve,="" na="" primer="" nerviano="" medical="" sciences,="" mersanatherapeutics="" in="" druga="">

1.4 Izbira povezovalca

Čeprav je pomembno izbrati specifična protitelesa in koristne obremenitve glede na vrsto tumorskih celic, v smislu farmakokinetike, farmakologije in terapevtskega okna, je izbira ustreznih povezovalcev, ki omejujejo protitelesa in koristne obremenitve, ključ do uspešne gradnje ADC. Idealen povezovalec Treba je izpolniti naslednje pogoje: (1) Povezovalnik mora biti stabilen v sistemu krvnega obtoka in lahko hitro sprosti aktivne obremenitve, ko se nahaja v tumorskih celicah ali blizu njih. Nestabilnost veznika bo privedla do prezgodnjega sproščanja koristnih obremenitev, kar ima za posledico normalno tkivo. Poškodba celic. Obstaja tudi klinična študija, ki kaže, da je stabilnost ADC žametnih alkaloidov obratno povezana z neželenimi učinki. Zato je za kombinacijo protiteles, tumorskega tkiva in koristnih obremenitev zelo pomembno določiti veznik z najboljšo stabilnostjo. (2) Ko se ADC internalizira v ciljno tkivo tumorja, mora imeti povezovalec sposobnost hitro cepitev in sproščanje strupenih molekul. (3) Hidrofobnost je tudi pomembna lastnost, ki jo upošteva povezovalec. Hidrofobne povezovalne skupine in hidrofobne koristne obremenitve ponavadi spodbujajo agregacijo majhnih molekul ADC in tako povzročijo imunogenost.

Linkerji so trenutno razdeljeni v dve kategoriji: ena so vezivi, ki se cepijo (kislinski labilni vezniki, proteazni cepilni vezniki, disulfidni povezovalci), glavna vrsta ADC zdravil; drugi so vezi, ki se ne cepijo, in razlika je v tem, ali bo v celici degradiran.

Cepilni veznik je zasnovan tako, da izkoristi razlike v okolju krvnega sistema in tumorskih celic. Na primer, kislinski občutljivi vezniki so običajno zelo stabilni v krvi, vendar so nestabilni v lizosomih z nizkim pH in hitro razgradijo, sproščajo proste aktivne strupene molekule (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). Podobno so vezivni odcepljivi proteazi, občutljivi na proteaze, stabilni v krvi, vendar se v lizosomih, bogatih s proteazami (prepoznajo njihove specifične beljakovinske sekvence), hitro cepijo, da sprostijo aktivne strupene molekule, tako kot Val-Cit. Povezava hitro hidrolizira znotrajcelične katepsini (Adcetris (brentuximab vedotin)). Zasnovan disulfidni premreženi veznik uporablja ekspresijo znotrajceličnega reduciranega glutationa na visoki ravni, reducirana disulfidna vez pa v celici sprošča strupene molekule (IMGN-901 (anti-CD56-matansin)).

Necepilni veznik je sestavljen iz stabilnih vezi, odpornih proti razgradnji proteaze in je zelo stabilen v krvi. Zanaša se na to, da bodo sestavine protiteles ADC popolnoma razgradile s citoplazmo in lizosomsko proteazo in na koncu sprosti koristno obremenitev, povezano z aminokislinskimi ostanki, pridobljenimi iz degradiranega protitelesa, da ubijejo rakave celice (npr. Ado-trastuzumab emtansin, T-DM1 ali Kadcyla). Hkrati ADC zdravil, ki ne morejo cepiti povezave, ni mogoče sproščati zunajcelično in ne morejo ubiti bližnjih rakavih celic z&"GD".

Seveda je izbira vrste povezovalcev tesno povezana z izbiro ciljev. Med zdravili ADC s cepilnim veznikom so tarča antigena B celic (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), ki so se in vivo izkazala za zelo učinkovita. Nasprotno pa pri zdravilih z ADC z nerazločljivimi vezniki cilji, za katere je bilo dokazano, da se endocitozirajo in vivo in se hitro transportirajo v lizosome, vključujeta CD22 in CD79b.

Končni cilj Linkerja je zagotoviti specifično sproščanje prostih zdravil v tumorskih celicah, zelo pomemben pa je tudi nadzor toksičnosti zdravil. Na koncu je potrebna analiza za vsak primer, da se odločimo, kako optimalno izbrati ustrezne molekule povezovalca, cilja in zastrupitve, da uravnotežimo učinkovitost in toksičnost zdravil ADC.

2. Zgodovina razvoja drog ADC vidi spremembe glavnih štirih elementov

Razvoj onkoloških zdravil lahko zasledimo do sredine dvajsetega stoletja. Ugotovljeno je bilo, da dušikove gorčice uničijo posamezna tkiva kostnega mozga in limfoide, tako da ciljajo na hitro delitev rakavih celic. Takšna zdravila vključujejo analoge folne kisline in purina (metotreksat in 6-merkaptopurin), zaviralce / promotorje mikrotubulov (vinka alkaloidi in taksani) in uničevalce DNK (antraciklini in dušik) (gorčica) [2]. Ker zdravila za zgodnje zdravljenje raka niso vplivala le na rakave celice, ampak so tudi ubila učinek na vse delitvene celice v telesu, kar je privedlo do resnih stranskih učinkov pri bolnikih, je to močno omejilo odmerjanje zdravila in terapevtski indeks zdravila (maksimalno tolerirano odmerek / najmanjši učinkovit odmerek) je zelo nizek, okno za zdravljenje je ozko. Zdravila ADC lahko omogočajo selektivno dostavo strupenih spojin v specifične rakave celice.

2.1 Zdravila ADC prve generacije

Med zdravili ADC prve generacije protitumorska zdravila, kot so mitomicin C, idarubicin, antraciklini, N-acetil melfalan, doksorubicin, alkaloidi vinca in metotreksat, večinoma prehajajo skozi nečistljiv moker (amid ali sukcinimid), ki je povezan z mišjim monoklonom protitelo.

Leta 2000 je ameriška agencija FDA odobrila prvo zdravilo, vezano na protitelesa, Gemtuzumab Ozogamicin (tržno ime Mylotarg, Wyeth, hčerinsko podjetje Pfizerja). Cilj je bil CD33. Gemtuzumab Ozogamicin je sestavljen iz treh delov: 1) rekombinantni humanizirani IgG4 kappa monoklonski protiteles Gemtuzumab; 2) citotoksični N-acetil gama kaliheamicin; 3) Kislinsko cepitveni tip, ki ga sestavljajo 4- (4-acetilfenoksi) -butanojska kislina (AcBut) in 3-metil-3-merkaptobutanski hidrazid (dimetilhidrazid) funkcionalna molekula veznika. Molekul Linker kovalentno povezuje kaliheamicin z monoklonskim protitelesom, razmerje ADR-protitelesa ADR pa v povprečju znaša 2 do 3. Potem ko ga ciljne celice endocitozirajo, zdravilo sprosti kaliheamicin s hidrolizo veznika, kar povzroči razcepitev dvojne verige DNK, kar povzroči zaustavitev celičnega cikla in apoptoza. Zdravilo se uporablja za zdravljenje akutne mieloidne levkemije, pozitivne na CD33.

Kasneje so ugotovili, da Gemtuzumab Ozogamicin nima pomembnih kliničnih prednosti v primerjavi z drugimi zdravili proti raku in ima močno jetrno toksičnost. Leta 2010, 10 let po uvrstitvi zdravila Gemtuzumab Ozogamicin, je sprejela pobudo za umik s trga. Potencialne pomanjkljivosti zdravljenja z Gemtuzumabom Ozogamicinom vključujejo nestabilnost veznika, ki v približno 48 urah sprosti 50% kemičnega zdravila; kaliheamicin v zdravilu je zelo hidrofoben, stopnja vezave z monoklonskim protitelesom je 50%, strupenost velika, CMC slabo. Poleg tega obstajajo študije, ki kažejo, da se monoklonsko protitelo Gemtuzumab lahko odstrani iz celic z iztočnimi črpalkami (MDR1 in MRP1) in nima pomembnega kliničnega učinka v primerjavi z drugimi zdravili proti raku.

2.2 Droge ADC druge generacije

Po skoraj 10 letih hitrega razvoja monoklonskih zdravil za protitelesa in učinkovitejših zdravil z majhnimi molekulami proti raku so odkrili (100-1000-krat). Zdravila ADC druge generacije imajo boljše lastnosti CMC kot zdravila prve generacije ADC. Predstavniki zdravil druge generacije vključujejo Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansin, Inotuzumab Ozogamicin.

Vendar imajo zdravila druge generacije ozko terapevtsko okno. Glavni razlog je, da imajo nizko toksično toksičnost in tekmujejo z nevezujočimi protitelesi majhnih molekul za tumorske tarče. Druga generacija ima različno razmerje protiteles proti zdravilom (DAR) 0-8. Običajno DAR presega 4, kaže nizko toleranco, visoko učinkovitost plazemskega očistka in nizko učinkovitost in vivo [3]. Na primer, Brentuximab vedotin je 4, Ado-trastuzumab emtansin 3,5, Inotuzumab Ozogamicin pa 6.

1) Adcetris

Brentuximab vedotin (trgovsko ime Adcetris) sta skupaj razvila Seattle Genetics in Millennium (hčerinska družba družbe Takeda Pharmaceuticals), odobrila pa ga je ameriška agencija FDA avgusta 2011. Cilj je CD30, ki ga sestavljajo trije deli: 1) CD30 cilja na himerizem Monognalno protitelo tipa IgG1 kappa Brentuximab; 2) zaviralec mikrotubule MMAE (monometil auristatin E); 3) vezna molekula moleimimidokaproil-valil-citrullinil-p-aminobenziloksikarbonila (mc-val-cit-PABC) proteazne cepitve. Linker kovalentno pari MMAE na monoklonska protitelesa preko ostankov cisteina, razmerje med zdravilom in protitelesom DAR pa v povprečju znaša 3 do 5. Potem ko verentin Brentuximab vedotin internalizira ciljna celica, se MMAE, ki ga cepi proteaza, lahko veže na tubulin in uniči celico' omrežje mikrotubul, kar vodi do zastoja in apoptoze celičnega cikla. Indikacije so limfom Hodgkin&# 39, sistemski anaplastični velikocelični limfom, limfom plaščaste celice in fungoide mikoze.

2) Kadcyla

Ado-trastuzumab emtansin (trgovsko ime Kadcyla) je razvil Genentech (hčerinsko podjetje Roche), odobril pa ga je ameriški FDA februarja 2013. Cilj je HER2, ki je sestavljen iz treh delov: 1) Trastuzumab, ki cilja HER2 Anti; 2) stabilen tioetrski veznik MCC (4- [N-maleimidometil] cikloheksan-1-karboksilat); 3) Zaviralec mikrotubule DM1 tipa matansin derivata. Kompleks MCC-DM1 se imenuje emtansin. Povprečno razmerje protiteles proti drogam je 3,5. Ado-trastuzumab emtansin povzroči zaustavitev in apoptozo celičnega cikla, tako da zavira signalno pot HER2 in uniči mrežo mikrotubulov. Indikacija je metastatski rak dojke, ki je pozitiven na HER2 in je prejel najmanj trastuzumab in taksan sam ali v kombinaciji.

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (trgovsko ime Besponsa) sta skupaj razvila Pfizer in USB. Odobril ga je Evropska agencija za zdravila (EMA) junija 2017, ameriški FDA pa ga je odobril avgusta 2017. Cilj je CD22, sestavljen iz treh delov Sestava: 1) rekombinantno humanizirano IgG4 kappa monoklonsko protitelo Inotuzumab; 2) N-acetil-gama-kaliheamicin, ki lahko povzroči znotrajcelični dvoverižni razpad DNK; 3) Kislina Nestabilna molekularna vezna molekula, ki je kondenzat, ki ga tvorita 4- (4-acetilfenoksi) -butanojska kislina (AcBut) in 3-metil-3-merkaptobutanehidrazid (znan tudi kot dimetilhidrazid). Molekula povezovalca poveže obremenitev N-acetil-γ-kaliheamicina z monoklonskim protitelesom. Povprečna obremenitev vsakega monoklonskega protitelesa je 6, razpon razporeditve pa 2 do 8. Ko se Inotuzumab Ozogamicin veže na antigen CD22 na celicah B, se internalizira v celice, citotoksično sredstvo pa se sprosti, da uniči celice. Indikacija je monoterapija za zdravljenje odraslih z recidivirano ali ognjevzdržno CD22-pozitivno predhodnico B-celic akutne limfoblastične levkemije (ALL), ki je primerna za bolnike, ki so prejeli vsaj eno odpoved zdravljenja z zaviralci tirozin-kinaze (TKI). -celični predhodnik akutne limfoblastične levkemije (VSE), ki so Philadelphia kromosom pozitivni (Ph +).

2.3 Zdravila ADC tretje generacije

Ključ do zdravil tretje generacije je vezava na posamezno mesto, ki lahko zagotovi, da imajo zdravila, konjugirana s protitelesi, z jasnim DAR. Poleg tega lahko optimizacija protiteles, povezovalcev in drog z majhnimi molekulami bistveno izboljša terapevtski učinek ADC zdravil. Reprezentativna zdravila so Polatuzumab vedotin, Enfortumab vedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan. Zaradi specifične vezave drog molekul na monoklonska protitelesa razvoj zdravil, povezanih s protitelesi, z vrednostjo DAR 2 ali 4, ni povečal toksičnosti zdravil in nevezanih monoklonskih protiteles, bistveno izboljšal stabilnost zdravil in farmakokinetično delovanje zdravil ter vezno aktivnost na celice z nižja raven antigena.

1) Polivy

Polatuzumab vedotin (trgovsko ime, Polivy) je ameriški FDA odobril junija 2019. Prvotno sta ga skupaj razvila Genentech (hčerinska družba Roche) in Seattle Genetics. Pozneje je podjetje Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) dobilo dovoljenje za raziskave in razvoj zdravil. Cilj je CD79b, ki je sestavljen iz treh delov: 1) rekombinantno humanizirano IgG1 kapppa monoklonsko protitelo Polatuzumab, ki cilja CD79b; 2) cepilni mc-val-cit-PABC (maleimidokaproil-valil-citrullinil-paminobenziloksikarbonil) Linker; 3) Zdravilo z majhnimi molekulami MMAE (monometil auristatin E). Protitelo in MMAE sta bila kovalentno povezana s cisteinom preko Linkerja. Povprečna DAR je bila 3 ~ 4. Dovoljeno je bilo, da se uporablja v kombinaciji z bendamustinom in rituksimabom za zdravljenje neodporne difuzije. Odrasli bolnik z B-celičnim limfomom.

2) Padcev

Enfortumab vedotin (trgovsko ime, Padcev) sta skupaj razvila Agensys (hčerinsko podjetje Astellas) in Seattle Genetics, odobril pa ga je ameriški FDA decembra 2019 za uvrstitev na seznam. Cilj je NECTIN4, vefortin Enfortumab je sestavljen iz treh delov: 1) rekombinantni popolnoma humani protitelesi IgG1 kappa monoklonalno protitelo Executumab; 2) molekularna molekula cepilnega mc-val-cit-PABC, in sicer maleimidokaproil-valil-citrulinil-p-aminobenziloksikarbonilnega tipa; 3) Majhno molekularno zdravilo MMAE, monometil auristatin E. MMAE je prek Linkerja povezano s cisteinom monoklonskih protiteles, povprečno razmerje med drogom in monoklonskim protitelesom DAR pa je 3,8: 1. Dovoljeno je za odrasle bolnike, ki so prej prejemali PD- 1 ali zaviralci PD-L1 in kemoterapija, ki vsebujejo platino, za lokalno napreden ali metastatski urotelijski karcinom.

3) Enhertu

Fam-trastuzumab deruxtecan (trgovsko ime, Enhertu) je ameriška agencija FDA odobrila decembra 2019, razvil pa ga je Daiichi Sankyo. Fam-trastuzumab deruxtecan je zdravilo, konjugirano na protitelesa, usmerjeno proti HER2 in je sestavljeno iz treh delov: 1) rekombinantno humanizirano IgG1 kappa anti-HER2 monoklonsko protitelo trastuzumab; 2) molekule tetrapeptida GGFG, ki se razpadejo s katepsinom B, tip Linker; 3) derivati ​​kamptotecina s koristno inhibicijo topoizomeraze I. Koristna obremenitev je povezana s cisteinom monoklonskega protitelesa preko linkerja, s povprečno vrednostjo DAR 8. Dovoljena je za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim HER2 pozitivnim rakom dojke, ki so prej prejeli vsaj dve terapiji proti HER2 .