eprenetapopt+venetoklax+Azacitidin pri zdravljenju TP53 mutantne akutne mieloične levkemije (AML): popolna stopnja remizije 37%!

Zdravilo Aprea Therapeutics je nedavno objavilo, da je klinično preskušanje faze 1/2, vvenetoklaxin azacitidin za prvo vrstico zdravljenja TP53 mutant akutne mieloidne levkemije (AML) je dosegla predhodno določen primarni opazovani dogodek popolne stopnje odziva (CRR).

eprenetapopt je majhno molekulsko zdravilo, ki dokazano obnavlja mutiirane in inaktivirane beljakovine p53 v konformacijo in funkcijo divjega tipa p53, ga ponovno aktivira in povzroči programirano celično smrt v celicah raka.

Pri 30 bolnikih, katerih učinkovitost je mogoče oceniti v času analize podatkov, je bila CRR 37 %, celovita stopnja odziva (CR/CRi) popolne remizije (CRi) s hematološko hematologijo CR+ pa je bila nepopolna okrevanje 53 %. Preskušanje je doseglo primarno končno točko učinkovitosti CRR, ki temelji na Simonovi dvo-stopenjski zasnovi. Od prestrezanja podatkov je še vedno 11 bolnikov, ki še naprej prejemajo zdravljenje in nadaljujejo z nadaljnjim spremljanjem varnosti in učinkovitosti.

Podjetje namerava v drugi polovici leta 2021 razpravljati o naboru podatkov z administracijo ZDA za hrano in zdravila (FDA), in pričakuje, da bo podatke o preskušanju objavilo na prihodnjih znanstvenih ali medicinskih konferencah.

Eyal Attar, MD, glavni medicinski častnik Aprea Therapeutics, je dejal: "Zelo smo zadovoljni z rezultati kombinirane terapije prerenetapota, venetoklaksa in azacitidina v tej zelo težko zdravi TP53 mutant aml populacije. To je resna neusmiljene medicinske potrebe. Zadovoljna populacija bolnikov. Po tem, ko je FDA pred kratkim odobrila hitro označbe (FTD) in označbe zdravil sirote (ODD), ti podatki še dodatno dokazujejo potencial eprenetapopta pri zdravljenju mieloidnih malignih bolezni."

Molekularna struktura APR-426

Akutna mieloidna levkemija (AML) je najpogostejši tip levkemije odraslih in ima najvišjo incidenco pri osebah, starih 60 let in več. Za bolezen je značilno nenormalno, nezmoteno razmnoževanje belih krvnih celic, kar ovira produkcijo normalnih krvnih celic. AML je lahko nov, lahko je sekundarni od napredovanja drugih bolezni krvnega sistema ali pa je posledica različnih prejšnjih malignih bolezni, ki se zdravijo s kemoterapijo ali radioterapijo. Prognoza sekundarnega AML je slabša od napovedi novega AML. Mutacije TP53 so povezane s slabo splošno prognozo. Približno 20 % novo diagnosticiranih bolnikov z AML, več kot 30% bolnikov, povezanih z zdravljenjem, in 70-80% bolnikov s kompleksnimi kariotipi ima mutacije TP53.

Gen za zaviranje tumorja P53 je najpogostejši gen mutantov v človeških tumorjih, ki predstavlja približno 50% človeških tumorjev. Te mutacije so običajno povezane z odpornostjo proti raku in slabo splošno preživetje, in predstavljajo veliko neusmiljene zdravstvene potrebe pri zdravljenju raka.

eprenetapopt (APR-246) je majhna molekula, ki lahko obnovi aktivnost mutanta p53 in povzroči apoptozo. eprenetapopt je preproga, ki jo je mogoče pretvoriti v aktivno spojino metilen kinuklidinon (MQ), ki je Michaelov receptor, ki se veže na mutant p53 s cisteinom in obnavlja konformacijo in funkcijo divjega tipa p53. eprenetapopt reaktivira mutiirane in inaktivirane beljakovine p53 in s tem povzroči programirano smrt človeških rakavih celic.

mehanizem ukrepanja eprenetapopt

eprenetapopt je opazil predklinično proti tumorsko aktivnost pri različnih trdnih rakih in krvnih rakih, vključno z mielodisplastičnim sindromom (MDS), akutno mieloidno levkemijo (AML) in rakom jajčnikov. Poleg tega so opazili, da ima eprenetapopt močan sinergistični učinek s tradicionalnimi zdravili proti raku (kot je kemoterapija) kot tudi z novejšimi zdravili proti raku, ki temeljijo na mehanizmu, in zaviralci imuno-onkološke kontrolne točke.

Poleg predkliničnih preskušanj je bil zaključen klinični projekt faze 1/2, ki je potrdil, da ima eprenetapopt dobro varnost, biološki in potrjen klinični odziv pri hematoloških malignih boleznih in trdnih tumorjih z mutacijo gena TP53. Ključno klinično preskušanje eprenetapopta faze 3 v kombinaciji z zdravilom AZA za prvo vrsto zdravljenja TP53 mutanta MDS je bilo zaključeno, vendar primarni statistični opazovani dogodek popolne remizije ni bil dosežen. Trenutno so v postopku še druga klinična preskušanja eprenetapopta za zdravljenje hematoloških malignih bolezni in trdnih tumorjev.

V Združenih državah je FDA odobrila eprenetapopt prebojna označba drog (BTD), označba drog sirote (ODD) in hitro označba proge (FTD) za zdravljenje MDS. Poleg tega je FDA odobrila tudi eprenetapopt ODD in FTD za zdravljenje AML. V Evropi je Evropska agencija za zdravila (EMA) prav tako odobrila eprenetapo označbe za zdravila sirote za zdravljenje MDS in AML.

Poleg eprenetapopt, Aprea ima tudi zdravilo APR-548, ki je nova generacija reaktivatorja majhne molekule p53, ki kaže visoko peroralno biološko uporabnost v TP53 mutantnih rakavih celičnih linij, in ima okrepljeno učinkovitost v primerjavi z eprenetapopt. To je učinkovito in je pokazala zaviranje rast tumorja in vivo po peroralni uporabi mišem, ki prenašajo tumor.