Celične raziskave: Razvili novo generacijo visoko učinkovitih, nizko toksičnih tumorsko omejenih predzdravil IL-15

Cell Research je na spletu objavil raziskovalni članek T-tumorsko pogojen pro-citokin IL-15 ponovno aktivira protitumorsko imunost z omejeno toksičnostjo, kar sta zaključila Peng Hua, raziskovalec na Inštitutu za biofiziko Kitajske akademije znanosti, in Fu Yangxin, profesor na jugozahodnem medicinskem centru Univerze v Teksasu. Raziskave in razvoj nove generacije visoko učinkovitih, nizko toksičnih tumorsko omejenih predzdravil IL-15.

Trenutno se večina tumorske imunoterapije osredotoča na blokiranje imunosupresivnih signalov ali aktiviranje imunostimulacijskih signalov. Vendar pa resna toksičnost, povezana z zdravljenjem, in slaba kontrola tumorja, ki jo povzroča ne-tumorska ciljna porazdelitev, omejujejo klinično uporabo imunoterapije. IL-2 je pleiotropni citokin, ki lahko razširi T celice in NK celice. IL-2 lahko aktivira tudi imunosupresivne T celice (regulatorne T celice, Treg), inducira odmiranje celic T efektorjev (celično smrt, povzročeno z aktivacijo, AICD), stimulira vaskularne endotelijske celice in povzroči resne stranske učinke, zato se klinično ni uporabljal. V primerjavi z IL-2 ima IL-15 naslednje prednosti pri zdravljenju tumorjev: IL-15 se lahko izogne ​​aktivacijski inducirani celični smrti in povzroči nastanek in proliferacijo dolgoživih spominskih T celic v stanju dinamičnega ravnovesja; IL-15 se ne bo razširil Povečaj Treg celice; IL-15 ne deluje na žilne endotelijske celice in povzroča sistemske stranske učinke. Zato je IL-15 trenutno potencialni citokin za imunoterapijo tumorjev. Vendar pa so receptorji IL-15 široko izraženi v perifernih tkivih, injiciranje IL-15 pa lahko povzroči strupene stranske učinke in omeji terapevtski učinek tumorjev. Na podlagi imunomodulacijske aktivnosti IL-15 so raziskovalci prvič oblikovali visoko učinkovito in nizko toksično protitumorsko predzdravilo-pro-IL-15. Raziskovalci so zunajcelično domeno IL-15Rβ povezali z N-koncem IL-15 prek substratnega polipeptida proteaze-14 kovinskega matriksa (ki je zelo izražen v tumorskih tkivih in nizek v normalnih tkivih) za reverzibilnost. Za blokiranje aktivnosti IL-15. Pro-IL-15 je na obrobju v zaprtem stanju, da se izogne ​​sproščanju aktivnosti in povzroči strupenost; ko zdravilo vstopi v tumorsko tkivo, se visoko izražena metaloproteinaza-14 v tumorju prebavi in ​​razcepi povezovalni peptidni segment, sprosti aktivnost IL-15 in aktivira protitumorsko imunsko reakcijo.

Pro-IL-15 zmanjšuje sistemsko toksičnost z blokiranjem aktivacije in širjenja perifernih NK celic in T celic, vendar ohranja učinkovito protitumorsko sposobnost. Protitumorski učinek Pro-IL-15 je odvisen od celic CD8+ T in efektorske molekule IFN-γ, ki je sama po sebi prisotna v tumorju. Zdravljenje s pro-IL-15 znatno poveča matične celice, podobne TCF1+Tim-3-CD8+ T celicam v tumorskih tkivih, in pomaga premagati toleranco na blokado imunske kontrolne točke (ICB). Poleg tega je v&hladnem" tumorski model z manj infiltracije imunskih celic, kot je TUBO, pro-IL-15 v kombinaciji s ciljno terapijo zaviralca tirozin kinaze (TKI), povzroči sinergistični protitumorski terapevtski učinek, kar kaže, da pro-IL-15 pomaga premagati odpornost na ciljno terapijo. Ta raziskava bo rešila problem velikih toksičnih in stranskih učinkov, ki se pojavljajo pri klinični uporabi citokinov, in ima pomemben vodilni pomen za premagovanje imunske kontrolne točke, ki blokira toleranco zdravljenja in izboljšanje učinkovitosti ciljnih zdravil.