Raziskave raka: Prehrana z veliko maščobami lahko povzroči tumorje normalnih jetrnih celic

Hepatocelularni karcinom (HCC) je najpogostejša vrsta kroničnega raka jeter pri odraslih in najpogostejši vzrok smrti pri bolnikih z jetrno cirozo. Pojavi se v okolju kroničnega vnetja jeter in je močno povezan s kronično virusno okužbo s hepatitisom (hepatitis B ali C), alkoholom ali toksini (kot je aflatoksin). Nekatere bolezni, kot sta hemokromatoza in pomanjkanje α1-antitripsina, lahko tudi znatno povečajo tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma. Debelost, diabetes in z njimi povezan brezalkoholni steatohepatitis (NASH) so naraščajoči dejavniki tveganja za hepatocelularni karcinom (HCC).

Na podlagi tega je profesorica Sarah-Maria Fendt iz Laboratorija za celični metabolizem in regulacijo presnove VIB-KU Leuven Center za biologijo raka vodila skupino, da je opredelila presnovni odziv, ki ga povzroča razpoložljivost visokih maščob v jetrih pred razvojem bolezni . Po kratkoročni prehrani z visoko vsebnostjo maščob so zdrave miši pod drugimi pogoji pokazale večji privzem glukoze v jetrih v primerjavi z miši na kontrolni dieti, prispevek glukoze k aktivnostim serina in piruvat karboksilaze pa se je povečal. Povezani rezultati raziskav so bili objavljeni na spletu v reviji Cancer Research z naslovom" Maščoba inducira metabolizem glukoze v ne-transformiranih jetrnih celicah in spodbuja tumorsko generiranje" ;.

Raziskovalci so križali debele miši Irela z miši Lysm-Cre, da bi ustvarili miši z nefunkcionalno mieloično linijo IRE1α. Dvodnevnim miši IRE1α-KO in divjim tipom (WT) miši smo subkutano injicirali streptozotocin (STZ), samci pa smo na začetku hranili z visoko vsebnostjo maščob, saharozo in holesterolom (Western Diet, WD). . 4 tedne do 21 tednov. Kontrolni mieloid IRE1α-KO in miši divjega tipa so prejemali injekcije PBS in jih hranili z usklajeno prehrano. Te miši so ocenili na debelost, diabetes, NASH in HCC. Populacijo jetrnih makrofagov smo ocenili s subpopulacijami makrofagov, ločenih s FACS, s pretočno citometrijo in sekvenciranjem RNA. Rezultati študije so pokazali, da je injiciranje STZ in WD povzročilo poslabšanje tolerance za glukozo, napredovanje NASH s fibrozo in tvorbo HCC. V primerjavi z miši WT so mieloične miši IRE1α-KOSTZ kljub podobni stopnji steatoze in vnetja jeter na začetku hranjenja z WD pokazale nižje ravni glukoze v krvi na tešče, izboljšale toleranco za glukozo in oslabele po 17 tednih hranjenja z WD Razvoj HCC. Analiza transkriptomike Kupfferjevih celic, makrofagov in monocitov jeter WT je razkrila fenotipske spremembe teh podtipov celic med razvojem NASH-HCC. Jetrne kupfferjeve celice in makrofagi, izolirani od miši z mieloičnim pomanjkanjem IRE1α, so pokazali regulirane poti, vključene v aktivacijo imunskega sistema in presnovne poti (samo v Kupfferjevih celicah), medtem ko so poti, ki sodelujejo v celični delitvi in ​​presnovi, v monocitih povečana. Te transkripcijske razlike se med razvojem NASH-HCC oslabijo.

Ugotovljeno je bilo, da je injiciranje STZ in WD povzročilo poslabšanje tolerance za glukozo, napredovanje NASH s fibrozo in tvorbo HCC. V primerjavi z miši WT so mieloične miši IRE1α-KOSTZ kljub podobni stopnji steatoze in vnetja jeter na začetku hranjenja z WD pokazale nižje ravni glukoze v krvi na tešče, izboljšale toleranco za glukozo in oslabele po 17 tednih hranjenja z WD Razvoj HCC. Analiza transkriptomike Kupfferjevih celic, makrofagov in monocitov jeter WT je razkrila fenotipske spremembe teh podtipov celic med razvojem NASH-HCC. Izolirane jetrne Kupfferjeve celice in makrofagi pri miših z delecijo mieloidnega IRE1α so pokazale, da so bile poti, povezane z aktivacijo imunskega sistema in presnovnimi potmi, regulirane navzdol (samo v Kupfferjevih celicah), medtem ko so bile v povezavi s celično delitvijo in metabolizmom v monocitih povečana regulacija.

Nadaljnje raziskave so pokazale, da lahko prehrana z visoko vsebnostjo maščob v primerjavi z nadzorovano prehrano miši, izpostavljenih jetrnim rakotvornim snovem, poveča tvorbo HCC. Ne glede na prehransko ozadje so bile spremembe v metabolizmu glukoze v vseh mišjih tumorjih podobne spremembam v jetrih miši, izpostavljenih netransformirani maščobi. Vendar se pri tumorjih z visoko vsebnostjo maščob in jetrnih tkivih pri ne-tumorski prehrani z visoko vsebnostjo maščob povečajo posebne vrste lipidov. Te ugotovitve kažejo, da maščoba lahko povzroči presnovne spremembe, ki jih povzročajo glukoza v netransformiranih jetrnih celicah, podobno kot pri HCC. Izpostavljenost palmitatu spodbuja nastajanje reaktivnih vrst kisika in posledično vnos glukoze ter izločanje laktata v celicah jeter in celicah raka jeter.

Raziskovalci so tudi ugotovili, da se je glede na prehrano s HF / HS pojav raka na jetrih zelo pospešil, ker je 85% miši L.G6pc - / - po 9 mesecih razvilo več jetrnih tumorjev, od katerih je bilo 70% razvrščenih med HCA in 30 % je bilo razvrščenih med HCC. Razvoj tumorjev je povezan z močno izraženimi malignimi markerji raka jeter, in sicer alfa-fetoproteinom, glipikanom 3 in β-kateninom. Poleg tega je L.G6pc - / - jetra pokazal izgubo supresorja tumorja. Zanimivo je, da se L.G6pc - / - steatoza kaže kot nizko vnetno stanje, ki ni tako očitno kot pri divjih jetrih. To je povezano s pomanjkanjem epitelijsko-mezenhimskega prehoda in fibroze, medtem ko HCA / HCC kaže delni epitelijsko-mezenhimski prehod v odsotnosti povečanja TGF-β1. Za HCA / HCC je za glikolizo značilen očiten izraz PK-M2, zmanjšanje mitohondrijskega OXPHOS-a in zmanjšanje piruvata v mitohondrije, kar potrjuje" Warburg-like" fenotip. Te presnovne spremembe vodijo do zmanjšanja antioksidativne obrambne sposobnosti, avtofagije in kroničnega stresa endoplazmatskega retikuluma v jetrih in tumorjih L.G6pc - / -. Zanimivo je, da se avtofagija ponovno aktivira v HCA / HCC.