Bardoksolon, novi peroralni aktivator Nrf2, je v pregledu v ZDA!

Reata Pharma je biofarmacevtsko podjetje v klinični fazi, ki se ukvarja z razvojem inovativnih terapij z molekularnimi potmi, ki vključujejo celični metabolizem in uravnavanje vnetja za zdravljenje resnih ali življenjsko nevarnih bolezni. Podjetje je pred kratkim objavilo, da je ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) sprejela novo aplikacijo zdravila (NDA) za bardoksolon metil (bardoksolon) za zdravljenje kronične ledvične bolezni (CKD), ki jo povzroča Alportov sindrom. FDA bo pregledal NDA v skladu s standardnim razporedom pregledov. Ciljni datum za zakon o dajatvah za zdravila na recept (PDUFA) je 25. februar 2022. FDA je prav tako obvestila Reata, da trenutno načrtuje sklic seje svetovalnega odbora za razpravo o NDA.

Alportov sindrom je dedni nefritis, genetska bolezen, ki prizadene predvsem ledvice in prizadene približno 30.000–60.000 ljudi v ZDA. Je življenjsko nevarna bolezen in odobrenega zdravljenja ni. Če bo odobren, bo bardoksolon postal prvo zdravilo za Alportov sindrom na ameriškem trgu. Glede na napovedano poročilo, ki ga je v začetku leta izdala agencija EvaluatePharma s strani agencije za raziskave farmacevtskega trga, naj bi bila zgodnja prodaja bardoksolona zelo majhna, vendar bo leta 2024 hitro dosegla težo (1 milijarda ameriških dolarjev) po ocenah prodaja znaša 1,12 milijarde ameriških dolarjev, leta 2026 se bo še povečala na 2,5 milijarde ameriških dolarjev v letu.

Warren Huff, predsednik in izvršni direktor Reate, je dejal:" Zelo smo veseli, da je FDA sprejela bardoksolon NDA in se veselimo nadaljnjega sodelovanja s FDA med postopkom pregleda. Alportov sindrom je ena najhitreje rastočih vrst KBB, namenjena pacientom in družinam. Resnično uničujoča bolezen. Če je odobren, lahko bardoksolon postane prvo zdravilo za zdravljenje Alportovega sindroma in upočasni napredovanje ledvične bolezni pri bolnikih."

NDA temelji na podatkih o učinkovitosti in varnosti iz kliničnega preskušanja CARDINAL Phase 3. To je dvojno slepo, s placebom nadzorovano, randomizirano preskušanje, ki je zaposlilo 157 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, ki jih povzroča Alportov sindrom, na približno 50 študijskih mestih v ZDA, Evropi, na Japonskem in v Avstraliji. V preskušanju so bili bolniki naključno dodeljeni v razmerju 1: 1 in so prejemali peroralni bardoksolon ali placebo enkrat na dan. Primarna končna točka za drugo leto študije je bila sprememba ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR) od izhodišča po 100 tednih zdravljenja. Ključni sekundarni končni rezultat je sprememba eGFR od izhodišča v 104. tednu (4 tedne po zadnjem odmerku v drugem letu zdravljenja).

Rezultati so pokazali, da se je v 100. in 104. tednu ledvična funkcija bolnikov v skupini, ki je prejemala bardoksolon, statistično značilno izboljšala v primerjavi s skupino s placebom z merjenjem eGFR. V tej študiji so bardoksolon dobro prenašali in njegov varnostni profil je bil podoben tistemu iz prejšnjih preskušanj. Poročani neželeni dogodki (AE) so bili na splošno blagi do zmerni. V primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, so bili najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z bardoksolonom, mišični krči in povišane vrednosti transaminaz.

Molekularna struktura metil bardoksolona (vir slike: adooq.com)

Alportov sindrom je redka dedna CKD, ki jo povzročajo mutacije v genu, ki kodira kolagen tipa IV. Kolagen tipa IV je glavni strukturni sestavni del bazalne membrane ledvičnega glomerula. Alportov sindrom prizadene otroke in odrasle. Bolnikove ledvice postopoma izgubijo sposobnost filtriranja odpadkov iz krvi. To lahko privede do končne faze ledvične bolezni (ESKD), ki zahteva kronično dializo ali presaditev ledvice. Med bolniki z najtežjimi vrstami bolezni je stopnja dialize približno 50% pri 25 letih, približno 90% pri 40 letih in približno 100% pri 60 letih. Po podatkih Fundacije Alport Syndrome (Alport Syndrome Fundacija), Alportov sindrom prizadene približno 30.000–60.000 ljudi v ZDA. Trenutno ni nobenega zdravila, odobrenega za zdravljenje KBK, ki jo povzroča Alportov sindrom.

Bardoksolon je peroralni peroralni aktivator Nrf2 enkrat na dan. Nrf2 je transkripcijski faktor, ki lahko inducira več molekularnih poti, ki obnavljajo mitohondrijsko funkcijo, zmanjšujejo oksidativni stres in zavirajo vnetne signale ter spodbujajo regresijo vnetja. V ZDA je bardoksolon dobil oznako zdravila sirota (ODD) za zdravljenje Alportovega sindroma in avtosomno dominantne policistične bolezni ledvic (ADPKD); v Evropski uniji je bardoksolon dobil tudi ODD za zdravljenje Alportovega sindroma.

Poleg študije CARDINAL Phase 3 bardoksolon trenutno ocenjuje tudi zdravljenje bolnikov z ADPKD v študiji FALCON Phase 3 in bolnikov s CKD, ki jim grozi hiter napredek v študiji MERLIN Phase 2. Poleg tega je Kyowa Kirin od Reate pridobila dovoljenje za bardoksolon in trenutno ocenjuje zdravljenje diabetične nefropatije (DKD) v študiji AYAME 3. faze. Doslej je študija faze 2 bardoksolona pri zdravljenju bolnikov s KLB, ki jih povzročajo ADPKD, IgA nefropatija, žariščna segmentna glomeruloskleroza in diabetes tipa 1, dosegla pozitivne rezultate.