Novi zaviralec peroralne kinaze AstraZeneca/Mersk Koselugo je prejel pogojno odobritev EU!

Ojačevalnik AstraZeneca in Merck &; Co je nedavno napovedal, da je njeno ciljno zdravilo proti raku, Koselugo (selumetinib), je prejel pogojno odobritev Evropske komisije (ES). To zdravilo je nova vrsta peroralnih zaviralcev kinaze za uporabo pri 3 letih in več1 Pediatrični bolniki z nevrofibromatozo (NF1) zdravijo simptomatske, neresektabilne pleksiformne nevrofibrome (PN). S to odobritvijo je Koselugo prvo zdravilo za zdravljenje NF1 v Evropi. Pred odobritvijo je bila operacija edina možnost zdravljenja PN pri otrocih z NF1 v EU. Ta odobritev pomeni pomemben korak naprej pri odpravljanju izčrpavajočih učinkov teh tumorjev.

NF1 je izčrpavajoča genetska bolezen živčnega sistema z globalno incidenco enega primera na 3.000 ljudi. Pri 30-50% bolnikov z NF1 se tumor pojavi na živčni ovojnici (pleksiformni nevrofibrom [PN1]), kar lahko povzroči klinične težave, kot so: popačenje, disfunkcija dihalnih poti, okvara vida, disfunkcija mehurja/črevesja.

Aprila 2020 je ameriška FDA odobrila zdravilo Koselugo za zdravljenje simptomatskih, neoperabilnih pleksiformnih nevrofibromov (PN), povezanih z NF1, pri pediatričnih bolnikih z NF1, starimi ≥ 2 let. Omeniti velja, da je Koselugo prvo zdravilo, ki ga je ameriška FDA odobrila za zdravljenje NF1. Prej je bilo zdravilu Koselugo odobreno ime za zdravila sirote (ODD) in oznaka za prebojno zdravilo (BTD) za zdravljenje NF1. Koselugo je zaviralec kinaze, kar pomeni, da lahko deluje s ključnimi encimi, da prepreči rast tumorskih celic.

Ta odobritev temelji na rezultatih preskušanja faze II SPRINT Stratum 1. To je preskušanje, ki ga sponzorira Nacionalni inštitut za raka (NCI) Projekt ocenjevanja zdravljenja raka (CTEP). Ustrezni rezultati so bili objavljeni v najboljši mednarodni medicinski reviji" New England Journal of Medicine" (NEJM), glej:selumetinibpri otrocih z neoperabilnim pleksiformom.

V preskusu SPRINT Stratum 1 je bilo vključenih 50 pediatričnih bolnikov (povprečna starost 10,2 leta, razpon: 3,5-17,4), ti otroci so imeli NF1 in neoperabilno PN (opredeljeno kot nepopolna resekcija, vendar ne bi predstavljalo resnega tveganja za bolnikovo PN). Najpogostejši simptomi, povezani z nevrofibromi, so deformacija (44 primerov), motorična disfunkcija (33 primerov) in bolečina (26 primerov). V preskušanju so bolniki peroralno jemali 25 mg/m2 (odobreni priporočeni odmerek) zdravila Koselugo dvakrat na dan, dokler se stanje ni poslabšalo ali so se pojavili nesprejemljivi neželeni učinki. Med preskušanjem so bile rutinsko ovrednotene pacientove spremembe volumna tumorja in simptomi bolezni, povezane s tumorjem, ter določena skupna stopnja odziva (ORR), ki je bila opredeljena kot popoln ali delni odziv, potrjen z MRI v 3-6 mesecih (volumen tumorja PN zmanjšanje ≥ 20%) delež bolnikov.

Podatki kažejo, da ima monoterapija z zdravilom Koselugo (peroralno, dvakrat na dan) pomembne klinične koristi za bolnike: lahko nenehno zmanjšuje velikost tumorja, lajša bolečine, izboljšuje dnevno delovanje in splošno kakovost življenja, povezano z zdravjem. V tem preskušanju je bila objektivna stopnja odziva (ORR) zdravljenja z zdravilom Koselugo 66%, 33 od 50 bolnikov pa je potrdilo delne odzive. ORR se nanaša na odstotek bolnikov s popolno remisijo (izginotje PN) ali delno remisijo (PR, zmanjšanje volumna tumorja za najmanj 20%).

Podatki o učinkovitosti in varnosti, pridobljeni z daljšim spremljanjem preskušanja SPRINT Stratum 1, so eden od pogojev za pogojno odobritev Koseluga s strani EU'.

Molekularna struktura zdravilne učinkovine Koselugo selametinib

NF1 je redka bolezen, ki je izčrpavajoča, progresivna in pogosto izkrivlja. Ta bolezen se običajno začne zgodaj v življenju in je posledica mutacij ali napak v določenih genih. NF1 se običajno diagnosticira v zgodnjem otroštvu. NF1 je prisoten pri približno enem od 3.000 dojenčkov, za katerega so značilne spremembe barve kože (pigmentacija), poškodbe živcev in kosti ter tveganje za razvoj benignih in malignih tumorjev skozi vse življenje. 30% -50% bolnikov z NF1 ima enega ali več pleksiformnih nevrofibromov (PN). Glavno zdravljenje PN je kirurška resekcija. Na žalost zaradi lokacije ali obsega teh tumorjev mnogi bolniki niso primerni za operacijo. Poleg tega se NP običajno ponovi po optimalni kirurški resekciji in zato predstavlja pomembno področje nezadovoljenih zdravstvenih potreb.

Zdravilna učinkovina zdravila Koselugo jeselumetinib, ki je peroralni, močan in selektiven zaviralec MEK1/2 kinaze. Gen NF1 kodira nevrofibromin (nevrofibromin), ki negativno uravnava pot RAS/MAPK in pomaga nadzorovati rast, diferenciacijo in preživetje celic. Mutacije v genu NF1 lahko povzročijo disregulacijo signalne poti RAS/RAF/MEK/ERK, kar lahko povzroči nenadzorovano rast, deljenje in razmnoževanje celic ter lahko povzroči rast tumorja. Selumetinib potencialno zavira rast tumorja z zaviranjem encima MEK na tej poti. Trenutno se v kliničnih študijah selametinib ocenjuje kot terapija z enim samim sredstvom in ga kombinira z drugimi terapijami za zdravljenje več vrst tumorjev.

selumetinibje odkril Array BioPharma, AstraZeneca pa je leta 2003. odobrila ekskluzivne pravice po vsem svetu za spojino. Julija 2018 sta AstraZeneca in Merck sklenila onkološko strateško sodelovanje za skupni razvoj in trženje selametiniba in zaviralca PARP Lynparza na svetovni ravni. Trenutno obe strani izvajata fazo I/II klinične raziskave SPRINT, da bi raziskali možne koristi selametiniba pri pediatričnih bolnikih z neoperabilnim pleksiformnim nevrofibromom (PN), povezanim z NF1. Letos se načrtujejo klinična preskušanja zdravila Koselugo' pri odraslih bolnikih z NF1-PN in preskus formulacije, primerne starosti, za pediatrične bolnike.