Zdravilo AstraZeneca Koselugo (selumetinib) bo kmalu odobreno v Evropski uniji in uvrščeno na seznam v ZDA!

AstraZeneca je nedavno objavila, da je Odbor Evropske agencije za zdravila (EMA) za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) izdal pozitiven pregled, v katerem predlaga, da je treba ciljno protirakavo zdravilo Koselugo (selumetinib) odobriti pogojno. Nova vrsta peroralnega zaviralca kinaze za zdravljenje simptomatskega, neresektabilnega pleksiformnega nevrofibroma (PN) pri pediatričnih bolnikih z nevrofibromatozo tipa 1 (NF1). Zdaj bodo mnenja CHMP predložena v pregled Evropski komisiji (ES), ki naj bi končno odločitev o pregledu sprejela v naslednjih dveh mesecih. Če bo zdravilo Koselugo odobreno, bo postalo prvo zdravilo za zdravljenje NF1 v Evropi.

NF1 je izčrpavajoča genetska bolezen živčnega sistema, ki ima v enem primeru 3000 primerov enega primera. Pri 30-50% bolnikov z NF1 se tumor pojavi na ovojnici živca (pleksiformni nevrofibrom [PN1]), kar lahko povzroči klinične težave, kot so: iznakaženost, disfunkcija dihalnih poti, okvara vida, disfunkcija mehurja / črevesja.

Aprila 2020 je ameriška agencija FDA odobrila zdravilo Koselugo za zdravljenje simptomatskih, neoperabilnih pleksiformnih nevrofibromov (PN), povezanih z NF1, pri pediatričnih bolnikih z NF1, starih ≥ 2 leti. Omeniti velja, da je Koselugo prvo zdravilo, ki ga je ameriška agencija za zdravila za zdravila odobrila za zdravljenje NF1. Pred tem je Koselugo prejel oznako zdravila sirota (ODD) in oznako zdravila za preboj (BTD) za zdravljenje NF1. Koselugo je zaviralec kinaze, kar pomeni, da lahko preko ključnih encimov preprečuje rast tumorskih celic.

CHMP-jeva pozitivna mnenja temeljijo na rezultatih preskušanja SPRINT Stratum 1 faze II. To je poskus, ki ga sponzorira Nacionalni projekt za ocenjevanje raka (CTEP). Ustrezni rezultati so bili objavljeni v najboljši mednarodni medicinski reviji" New England Journal of Medicine" (NEJM), glej: Selumetinib pri otrocih z neoperabilnim pleksiformom.

Podatki kažejo, da ima monoterapija Koselugo (peroralno, dvakrat na dan) pomembne klinične koristi za bolnike: lahko nenehno zmanjšuje velikost tumorja, lajša bolečino, izboljšuje dnevno funkcijo in splošno kakovost življenja, povezano z zdravjem. V tem preskušanju je bila stopnja objektivnega odziva (ORR) zdravljenja z zdravilom Koselugo 66%, 33 od 50 bolnikov pa je potrdilo delne odzive. ORR je opredeljen kot zmanjšanje volumna tumorja za vsaj 20%.

NF1 je redka bolezen, ki je izčrpavajoča, progresivna in pogosto izkrivlja. Ta bolezen se običajno začne v zgodnjem življenju in jo povzročajo mutacije ali okvare določenih genov. NF1 običajno diagnosticiramo v zgodnjem otroštvu. NF1 je prisoten pri približno enem od 3000 dojenčkov, za katerega so značilne spremembe barve kože (pigmentacija), poškodbe živcev in kosti ter tveganje za razvoj benignih in malignih tumorjev skozi celo življenje. 30% -50% bolnikov z NF1 ima enega ali več pleksiformnih nevrofibromov (PN). Glavno zdravljenje PN je kirurška resekcija. Na žalost številni bolniki zaradi lokacije ali obsega teh tumorjev niso primerni za operacijo. Poleg tega se NP običajno ponovi po optimalni kirurški resekciji in je zato pomembno področje nezadovoljenih zdravstvenih potreb.

V preskušanje SPRINT Stratum 1 je bilo vključenih 50 pediatričnih bolnikov (mediana starosti 10,2 leta, razpon: 3,5-17,4), ti otroci so imeli NF1 in nedelujoč PN (opredeljen kot nepopolna resekcija, vendar ne bi predstavljal resnega tveganja za pacientovo PN). Najpogostejši simptomi, povezani z nevrofibromi, so iznakaženost (44 primerov), motorična motnja (33 primerov) in bolečina (26 primerov). V preskušanju so bolniki jemali 25 mg / m2 (odobreni priporočeni odmerek) zdravila Koselugo dvakrat na dan, dokler se stanje ni poslabšalo ali pojavili nesprejemljivi neželeni učinki. Med preskušanjem so rutinsko ovrednotili bolnikove spremembe volumna tumorja in s tumorjem povezane simptome bolezni ter določili celotno stopnjo odziva (ORR), ki je bila opredeljena kot popoln ali delni odziv, ki ga je MRI potrdil v 3-6 mesecih (količina tumorja PN zmanjšanje ≥ 20%) delež bolnikov.

Podatki, objavljeni na NEJM, kažejo, da je od 29. marca 2019 35 od 50 bolnikov potrdilo remisijo, to pomeni, da je skupna stopnja remisije (ORR) peroralne monoterapije Koselugo dvakrat na dan 70% (n=35) / 50 ), vsi bolniki so imeli delno remisijo (PR). Med 35 bolniki s potrjeno remisijo je 28 (80%) pokazalo trajno remisijo (trajanje remisije ≥ 1 leto).

Poleg tega je preskušanje ocenilo tudi vpliv zdravila Koselugo na druge klinične izide bolnikov, vključno s spremembami napak, povezanih s PN, simptomov in funkcionalne okvare. Čeprav je velikost vzorca bolnikov, ki ocenjujejo vsako s PN povezano morbidnost (kot so okvare, bolečine, težave z močjo in gibljivostjo, kompresija dihalnih poti, okvara vida in disfunkcija mehurja ali črevesja), majhna, napake, simptomi in funkcije, povezane s PN, izboljšala se je tudi škoda.

Natančneje: Po enem letu zdravljenja se je ocena intenzivnosti bolečine v tumorjih, o kateri so poročali bolniki, v povprečju znižala za 2 točki, kar velja za klinično pomembno izboljšanje. Poleg tega so dnevna funkcija (38% oziroma 50%) in splošna zdravstvena kakovost življenja (48% oziroma 58%), o kateri poročajo otroci in starši, ter funkcije moči (56%) in obseg gibanja (38%) V izidu so opazili tudi klinično pomembne izboljšave.

Po treh letih spremljanja je bila stopnja preživetja brez napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala zdravilo Koselugo, 84%, v kontrolni skupini pa le 15%. Med preskušanjem je 5 bolnikov prekinilo zdravljenje zaradi možnih toksičnih učinkov, povezanih s Koselugo, in 6 bolnikov' stanje poslabšalo. Najpogostejše toksične reakcije so slabost, bruhanje, driska, asimptomatsko zvišanje ravni kreatin-fosfokinaze, akne podoben izpuščaj in paronihija.

Molekularna struktura aktivne farmacevtske sestavine Koselugo' selumetinib (vir slike: chemicalbook.com)

Zdravilna učinkovina zdravila Koselugo je selometinib, ki je peroralni, močan in selektiven zaviralec MEK1 / 2 kinaze. Gen NF1 kodira nevrofibromin (nevrofibromin), ki negativno uravnava pot RAS / MAPK in pomaga nadzirati rast, diferenciacijo in preživetje celic. Mutacije v genu NF1 lahko povzročijo disregulacijo signalne poti RAS / RAF / MEK / ERK, kar lahko povzroči, da celice nenadzorovano rastejo, delijo in razmnožujejo in lahko privede do rasti tumorja. Selumetinib potencialno zavira rast tumorja z zaviranjem encima MEK na tej poti. Trenutno se selumetinib v kliničnih študijah ocenjuje kot zdravljenje z enim samim sredstvom in v kombinaciji z drugimi načini zdravljenja več vrst tumorjev.

Array BioPharma je serumetinib odkril, AstraZeneca pa je leta 2003 odobrila ekskluzivne pravice do spojine po vsem svetu. Julija 2018 sta AstraZeneca in Merck dosegla onkološko strateško sodelovanje za skupni razvoj in trženje selametiniba in zaviralca PARP Lynparza v svetovnem merilu. Trenutno obe strani izvajata klinično raziskavo faze I / II SPRINT, da bi raziskali potencialne koristi selametiniba pri pediatričnih bolnikih z neoperabilnim pleksiformnim nevrofibromom (PN), povezanim z NF1.