Ann Rheum Dis: Tenascin-C lahko spodbudi nastanek nove kosti na koncu ankilozirajočega spondilitisa z aktiviranjem hippo signala

Ankilozirajoči spondilitis (AS) je kronična vnetna bolezen, ki prizadene predvsem aksialne kosti, z incidenco 0,32% -1,4%. Glede na to, da je prizadeto prebivalstvo večinoma moških in moških srednjih let, je invalidnost, ki jo povzroča AS, breme za paciente in družbo ter povzroča precejšnje socialno-ekonomske stroške. Čeprav se nedavne študije in zdravila osredotočajo na zaviranje vnetja in nadzor bolečine, ni dovolj zdravljenja za patološko tvorbo kosti. Trenutno je patogeneza entalpije patološke tvorbe novih kosti zaradi nastanka kostnega mostu še vedno nejasna.

Tenasin-C (TNC) je šestdelni večdomenski protein glikoproteina makromolekularne zunajcelične matrike (ECM). Povišanje TNC se kaže v različnih vnetnih stanjih, vključno s travmatičnimi poškodbami ali blažimi poškodbami kože, bakterijskimi okužbami in poškodbami pljuč, ki jih povzroči azbest. V zadnjem času so povezane študije poročale, da se bo raven TNC v serumu pri bolnikih z revmatskimi boleznimi povečala. Vendar vloga TNC v procesu patološke nove kosti še vedno ni jasna.

Pred kratkim je ekipa Siwen Chen iz prve povezane bolnišnice univerze Sun Yat-sen izvedla študijo o patološkem nastanku novih kosti. Cilj te študije je raziskati vlogo TNC pri nastanku kalusa in nove kosti ter raziskati njegov molekularni mehanizem.

Ta poskus v glavnem odvzame vzorce kirurškega ligamentnega tkiva bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom (AS), vzpostavi artritis, ki ga povzročajo kolagena protitelesa, in modele DBA / 1 ter opazuje nastanek nove kosti na koncu. Za odkrivanje izražanja TNC smo uporabili imunohistokemično barvanje. Izvedite sistemsko zatiranje TNC ali ablacijo genov na živalskih modelih. Opazujte mehanske lastnosti zunajceličnega matriksa (ECM) z mikroskopom z atomsko silo. Dolge poti TNC so bile analizirane z zaporedjem RNA in potrjene z regulacijo zdravil in vivo in in vitro. Enocelično zaporedje RNA (scRNA-seq) je analiziralo celični vir TNC in potrdilo z imunofluorescenčnim obarvanjem.

TNC v ligamentih in končnih tkivih bolnikov z AS in na živalskih modelih je nenormalno reguliran, TNC pa na koncu bistveno zavira nastajanje nove kosti. Funkcionalni testi so pokazali, da TNC spodbuja nastajanje novih kosti s spodbujanjem diferenciacije hondrocitov v procesu endohondralne okostenelosti. Kar zadeva mehanizem, TNC zavira adhezijo ECM, kar vodi do aktivacije beljakovinskih signalov, povezanih s povodnim konjem / da, s čimer poveča ekspresijo genov hrustanca. Obarvanje scRNA-seq in imunofluorescenca sta nadalje pokazala, da v končnem mikrookolju vnetja TNC izločajo predvsem fibroblasti specifični protein-1 (FSP1) + fibroblasti.

Ta študija je pokazala, da je bil TNC pri pacientih z AS in živalskih modelih nenormalno reguliran v vezi in tkivih entalpije. Sistemsko nevtralizirajoča specifična protitelesa ali ablacija genov TNC lahko pri živalskih modelih znatno zavrejo patološko novo nastajanje kosti pri entalpiji. Zato je TNC lahko pomemben del patološke tvorbe novih kosti. Razprava o vlogi TNC pri nastanku patološke nove kosti in njenem molekularnem mehanizmu je lahko podlaga za nadaljnje razkrivanje skrivnosti aksialne togosti kosti in potencialna terapevtska usmeritev klinike.

V AS obstajajo različne vrste tvorbe kosti, vključno z endohondralno okostenelostjo, membransko okostenelostjo in hrustančno podobno metaplazijo, od katerih je endohondralna okostenelost najpomembnejša. V tem procesu se bo po oblikovanju hrustančne predloge oblikovala nova kost. Hondrociti se diferencirajo v hipertrofične hondrocite, ki jih nato nadomestijo osteoblasti in se spremenijo v zrelo kost. V tej študiji je bilo ugotovljeno, da lahko zaviranje TNC upočasni tvorbo hrustančne šablone in s tem zavre nadaljnje patološko nastajanje novih kosti. Ta ugotovitev se sklada s prejšnjimi študijami, ki kažejo, da ima TNC ključno vlogo pri tvorbi hrustanca in nastanku hrustanca. Rezultati kažejo, da je tvorba hrustanca, ki jo posreduje TNC, bistvenega pomena za nadaljnje patološke tvorbe novih kosti.

TNC-posredovano zaviranje adhezije matriksa vodi do zmanjšane jedrske lokalizacije YAP z aktiviranjem Hippo poti. Prejšnje študije so pokazale, da je YAP negativni regulator hondrogeneze. Ta študija je pokazala, da je defosforilacija in jedrska lokalizacija YAP močno zavirala hondrogenezo in vitro. Sistemsko dajanje antagonista Hippo / YAP XMU-MP-1 lahko znatno zavre nastajanje hrustanca in posledično patološko novo tvorbo kosti. Če povzamemo, ti rezultati kažejo, da ima v končnem mikrookolju nenormalno odlaganje TNC ključno vlogo pri vplivanju na mehanske lastnosti matriksa, kar lahko privede do inaktivacije YAP in s tem okrepi endohondralno osteogenezo.

V tej študiji je eksperimentalna skupina ugotovila, da je TNC vključen v patološko novo tvorbo kosti AS, kar lahko štejemo za posebno obliko nenormalnega preoblikovanja tkiva. Kljub temu, da rezultati raziskav dokazujejo, da TNC spodbuja patološko novo tvorbo kosti z uravnavanjem biomehanskih lastnosti ECM in krepitvijo tvorbe hrustanca, upoštevajoč njegovo večplastno vlogo pri imunski regulaciji in vnetju, je TNC lahko vključen tudi v vezi AS. Ima pomembno vlogo pri uravnavanju mikrookolja ali vzdrževanju kroničnega vnetja. Zelo smiselno bo še naprej preučevati vlogo te večnamenske molekule (TNC) v patogenezi AS.

Če povzamemo, je ta eksperiment ugotovil, da lahko kronično vnetje pokostnice povzroči prekomerno odlaganje TNC, kar posledično spodbuja diferenciacijo hrustanca in patološko novo tvorbo kosti z zaviranjem adhezije ECM in aktiviranjem hippo poti Zaviranje nenormalnega izražanja TNC je lahko potencialna strategija za zdravljenje patoloških novih tvorb kosti pri AS.