FDA ZDA noče odobriti zaviralca NHE3 Tenapanor-2/2

Decembra 2017 je Fosun Pharma od Ardelyxa pridobila ekskluzivno licenco za razvoj in trženje tenapanorja na Kitajskem (vključno s celinsko Kitajsko, Hongkongom in posebnimi upravnimi regijami Macau). Septembra 2019 so bile sprejete vloge za klinična preskušanja tenapanor tablet IBS-C; decembra 2019 so bile sprejete vloge za klinična preskušanja hiperfosfatemije tablet tenapanor.

Pri zdravljenju IBS-C tenapanor zmanjša absorpcijo natrija v tankem črevesu in debelem črevesu z zaviranjem NHE3 na zgornji površini epitelijskih celic črevesja, kar vodi v povečanje izločanja vode v črevesni lumen in s tem pospeši črevesno peristaltika in mehčanje in ohlapnost blata. Bolniki z IBS-C imajo povečano gibanje črevesja in zmanjšajo bolečine v trebuhu. Pri živalskih modelih je bilo tudi dokazano, da tenapanor zmanjšuje bolečine v trebuhu z zmanjšanjem visceralne preobčutljivosti in zmanjšanjem črevesne prepustnosti. Pri podganskem modelu preobčutljivosti debelega črevesa je tenapanor zmanjšal visceralno hiperalgezijo (VHL) in normaliziral razdražljivost senzoričnih nevronov debelega črevesa.

V Združenih državah Amerike je FDA septembra 2020 odobrila tenapanor (trgovsko ime: Ibsrela, 50 mg tablete). Zdravilo se jemlje peroralno dvakrat na dan za zdravljenje odraslih bolnikov z IBS-C, povečuje gibanje črevesja in zmanjšuje bolečine v trebuhu. Treba je opozoriti, da pri zdravljenju IBS-C oznako zdravila Ibsrela spremlja opozorilo črne škatle: kaže, da obstaja tveganje hude dehidracije pri pediatričnih bolnikih. Zdravilo je prepovedano uporabljati pri bolnikih, mlajših od 6 let. Pri mladih podganah lahko tenapanor povzroči smrt, verjetno zaradi dehidracije. Ibsrela se ne sme uporabljati pri bolnikih, starih od 6 do 12 let. Varnost in učinkovitost zdravila Ibsrela pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni.

mehanizem delovanja tenapanorja

Pri zdravljenju hiperfosfatemije pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo, ker je funkcija NHE3 izmenjava protonov (H +) in absorpcija natrija (Na +), tenapanor zavira NHE3 na zgornji površini črevesnih epitelijskih celic in poveča znotrajcelične protone (H +). Protoni (H +) selektivno zaostrijo povezave med celicami, kar vodi do konformacijskih sprememb v epitelnih celičnih povezavah, zmanjšuje prepustnost za fosfate, vodi do paracelularnih poti (paracelularne poti, glavna pot za absorpcijo fosfatov s hrano)) fosfata se zmanjša, s čimer se zmanjša raven fosforja v serumu. Paracelularna pot se nanaša na pot, po kateri hranila in voda vstopijo v medcelični prostor skozi tesne stike med sosednjimi epitelnimi celicami in nato v kri. Klinični in predklinični podatki kažejo, da tenapanor zavira NHE3 in nima vpliva na absorpcijsko pot makromolekul.

Ardelyx je izvedel 3 klinična preskušanja 3. faze za oceno učinkovitosti in varnosti tenapanora pri nadzoru serumskega fosforja pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo: ), dolgotrajna terapija z enim samim zdravilom Faza 3 Študija PHREEDOM (n=423, 52 tednov); (2) 1 preskušanje z dvojnim mehanizmom, faza 3 AMPLIFY študija (n=235, 4 tedne), ki ocenjuje kombinacijo tenapanorja Terapijo z dvojnim mehanizmom fosfatnih veziv primerjajo s fosfatnimi vezivi za enkratno uporabo.

Vsi trije preskusi 3. faze so dosegli primarne in ključne sekundarne končne točke: tenapanor, kratkoročne, dolgotrajne in v kombinaciji s fosfatnimi vezivami so znatno znižale ravni fosforja v serumu. Ardelyx izvaja tudi odprto razširjeno študijo NORMALIZE (n=171), da bi ocenil sposobnost tenapanora samega ali v kombinaciji s sevelamerom, da doseže normalne ravni fosforja (2,5–4,5 mg/dl).