A.S. FDA sprejema novo generacijo zaviralca PI3Kδ/novega CD20 monoklonalnega protitelesa (umbralisib+Ukoniq)!

TG Therapeutics je biofarmacevtsko podjetje, namenjeno razvoju inovativnih terapij za bolezni, posredovane v celicah B. Pred kratkim je podjetje objavilo, da je us. Food and Drug Administration (FDA) sprejela prošnjo za biološko licenco (BLA) za ublituksimab v kombinaciji z Ukoniq (bumbralisi) (U2 program), za zdravljenje kronične limfocitične levkemije (CLL) in majhnih celic Bolniki z limfomom (SLL). FDA je za ciljni datum 25. FDA je podjetje tudi obvestil, da trenutno ne namerava sklicati seje svetovalnega odbora, na katerem bi razpravljali o tej vlogi.

Če je shema U2 odobrena, bo zagotovila nov režim brez kemoterapije za bolnike z relapsom/refraktornim (zdravljenim) CLL/SLL, ki predhodno niso prejemali zdravljenja (začetnega zdravljenja) in predhodno prejemali zdravljenja. V protokolu U2 je ublituksimab novo glikoingensko anti-CD20 monoklonsko protitelo, ki cilja na edinstven epitop antigena CD20 na zrelih limfocitih B. Zdravilo Ukoniq je peroralni inhibitor nove generacije PI3Kδ, ki enkratno zavira CK1-ε, kar mu lahko omogoči premagovanje nekaterih težav s toleranco, povezanih z zaviralcem PI3Kδ prve generacije.

Februarja 2021 je Ukoniq (umbralisib, tablete od 200mg) dobile je pospešeno odobravanje od us FDA za lečenje: (1) Pacijenti, ki so dobili vsaj 1 tip relapsa i refraktorno marginalne zone limfoma (MZ )) na osnovi anti-CD20 režima (2) Odrasli pacijenti s relapsom ali refraktornim folikularni limfom (FL) ki so prejeli najmanj 3 sistemske terapije. V smislu zdravil je priporočeni odmerek zdravila Ukoniq 800mg (4 tablete), ki se jemlje enkrat na dan peroalno s hrano.

Omeniti je treba, da je zdravilo Ukoniq prva in edina peroralna, enkrat na dan fosfoinozitid-3-kinaza δ (PI3K-δ) in kazin kinaza 1, odobrena za zdravljenje relapsa/refraktornega MZL in FL. -ε (CK1-ε) dvojnega zaviralca.

U2 BLA temelji na pozitivnih rezultatih globalnega preskušanja FAZE III UNITY-CLL. Preskušanje je bilo izvedeno pri bolnikih s predhodno nezdravljene (začetno zdravljenje) in relapsom/refraktorno (zdravljeno) kronično limfocitno levkemijo (CLL). Ocenila je učinkovitost in varnost sheme U2 in jo primerjala z obinutuzumabom + klorambucilom Shema (O+Chl) so primerjali. Sojenje je bilo izvedeno v skladu s sporazumom o oceni posebnega programa (SPA), doseženim z FDA.

Podrobni podatki sojenja so bili objavljeni na letnem zasedanju Ameriškega društva za hematologijo (ASH) decembra 2020. Rezultati so pokazali, da je preskušanje doseglo primarno končno točko: Po oceni neodvisnega odbora za pregled Medijan sleda od 36,7 meseci, u primerjavi s O+Chl terapijom, u skupini za lečenje U2 je bilo statistično znatno znatno preživetje (PFS) Znatno unapre anje (medijan PFS: 31,9 meseci u primerjavi s 17,9 meseci; HR=0,546; P<>

Še posebej je treba omeniti, da je bilo izboljšanje PFS režima U2 v primerjavi z režimom O+Chl dosledno v vseh testiranih podskupinah, Vključno s novoosječenim pacijentom (medijan PFS: 38,5 meseci u 26,1 meseci, HR=0,482 ) I relapsom/refraktornim pacijentom (medijan PFS: 19,5 meseci u 12,9 meseci, HR=0,601).

Poleg tega je bila skupna stopnja odziva (ORR) skupine U2 znatno višja od stopnje O+Chl (ORR: 83,3 % vs 68,7 %; p<0.001). in="" terms="" of="" safety,="" for="" the="" u2="" group,="" when="" the="" median="" treatment="" exposure="" time="" is="" 21="" months,="" the="" severity="" of="" most="" adverse="" events="" (ae)="" is="" grade="" 1="" or="" 2,="" and="" it="" is="" relatively="" between="" the="" newly="" treated="" and="" treated="" patients="">

Kronična limfocitna levkemija (CLL) je najpogostejši tip levkemije odraslih. Ocenjuje se, da bo leta 2020 po vsem svetu diagnosticiranje 45.000 novih primerov CLL. Čeprav simptomi in znaki CLL lahko za nekaj časa izginejo po začetnem zdravljenju, se bolezen šteje za neopravičeva in mnogi bolniki bodo zahtevali dodatno zdravljenje zaradi ponovitve malignih celic.

Ublituksimab je nova vrsta glikoinžinjeranega anti-CD20 monoklonalnega protitelesa, ki cilja na edinstven epitop antigena CD20 na zrelih B limfocitih. Ta epitop se razlikuje od številnih monoklonalnih protiteles CD20, ki so trenutno na trgu, vključno z ofatumumabom, ocrelizumabom/rituksimabom, obinutuzumabom (GA101). Trenutno je ublituksimab v fazi III klinični razvoj za zdravljenje CLL in multipla skleroza (MS).

Umbralisib je zaviralec dvojnega dela PI3Kδ in CK-1ε, kar mu lahko omogoči premagovanje nekaterih težav s toleranco, povezanih s prvo generacijo zaviralcev PI3Kδ. Fosfatidilinozitol-3 kinaza (PI3K) je razred encimov, ki sodelujejo pri razmnoževanju celic in preživetju, diferendikaciji celic, znotrajcelični transport in imuniteti ter drugih celičnih funkcijah. PI3K ima štiri podtipe (α, β, δ in γ), med katerimi je podtip δ močno izražen v celicah hematopoetičnosti in je pogosto povezan z limfomom, povezanim z B-celicami.

Umbrasib ima nanomolarno potenco za delta podtip PI3K in ima visoko selektivnost za alfa, beta in gama podtipe. Umbralisib edinstveno zavira tudi 1-ε(CK1-ε), ki ima lahko neposreden učinek proti raku, in lahko moduliši aktivnost celic T, povezano z imunsko posredovanimi neželenimi dogodki, opaženimi pri prejšnjih zaviralcih PI3K.

Trenutno odobreni zaviralci PI3Kδ so povezani z avtoimunski posredovano toksičnostjo, kot so toksičnost jeter, pljučna toksičnost in kolitis. V primerjavi z odobrenimi zaviralci PI3K ima specifična razlika umbralisiba, njegov edinstven zaviralni učinek na CK1-ε in njegova edinstvena in patentirana kemijska struktura lahko različne značilnosti v razredu zaviralcev PI3K.