Ameriška FDA je odobrila novo generacijo peroralnih dvojnih zaviralcev PI3Kδ / CK1-ε Ukoniq!

TG Therapeutics je biofarmacevtsko podjetje, ki se ukvarja z razvojem inovativnih terapij za bolnike z B-celičnimi boleznimi. Pred kratkim je družba objavila, da je ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) pospešila odobritev zdravila Ukoniq (umbralisib, tablete po 200 mg) za zdravljenje: (1) je prejel vsaj en recidiv ali odporen na podlagi režima proti CD20. conski limfom (MZL); (2) Odrasli bolniki z recidivom ali refraktarnim folikularnim limfomom (FL), ki so prejeli vsaj 3 sistemske terapije. Kar zadeva zdravila, je priporočeni odmerek zdravila Ukoniq 800 mg (4 tablete), ki ga jemljemo enkrat na dan peroralno s hrano.

Omeniti velja, da je Ukoniq prva in edina peroralna fosfoinozitid-3-kinaza δ (PI3K-δ) in kazein kinaza 1, odobrena za zdravljenje relapsnih / odpornih MZL in FL enkrat na dan. -ε (CK1-ε) dvojni inhibitor. Na podlagi podatkov o splošni stopnji odziva (ORR) iz faze 2 preskušanja UNITY-NHL (NCT02793583) je Ukoniq prejel pospešeno odobritev. Nadaljnja odobritev teh indikacij bo odvisna od preverjanja in opisa kliničnih koristi v potrditvenih preskušanjih. Med dvema indikacijama je bila indikaciji MZL odobren prednostni pregled. Poleg tega je Ukoniq prej prejel oznako zdravila za preboj (BTD) za zdravljenje MZL in oznako zdravila sirote (ODD) za zdravljenje MZL in FL.

Michael S. Weiss, izvršni predsednik in izvršni direktor podjetja TG Therapeutics, je povedal:" Ukoniq' odobritev danes pomeni zgodovinski dan za naše podjetje. To je prva odobritev, ki smo jo prejeli. Zelo smo veseli, da lahko z novimi zaviralci PI3K-δ in CK1 -ε vključimo bolnike z MZL in FL z recidivi / neodpornostjo."

Dr. Nathan Fowler, raziskovalni predsednik kohorte MZL& FL študije UNITY-NHL in profesor medicine na Univerzi v Teksasu, MD Anderson Cancer Center, je dejal:" Kljub napredku pri zdravljenju MZL in FL so še vedno neozdravljive bolezni. Za bolnike, ki se po predhodnem zdravljenju ponovijo, možnosti zdravljenja so omejene in ni jasnega standarda oskrbe. Z odobritvijo umbralisiba imamo zdaj usmerjeno, peroralno možnost enkrat na dan, ki pacientom ponuja novo možnost zdravljenja in tudi boj proti tem. Bolezen prinaša novo upanje."

Ta odobritev temelji na podatkih dveh kohort z eno roko v preskušanju faze 2b UNITY-NHL. UNITY-NHL je multicentrična, odprta študija faze 2b. Dve kohorti sta zdravilo Ukoniq ocenili kot monoterapijo za 69 bolnikov z recidivno / odpornim MZL (prej so prejeli vsaj eno terapijo, vključno s protokolom CD-20), 117 pacientov z relapsom / odpornostjo na FL (prej prejeli vsaj 2 sistemski terapiji, vključno z -CD20 monoklonsko protitelo in alkilirajoče sredstvo). Vsaka kohorta je dosegla svojo primarno končno točko skupne stopnje odziva (ORR) in dosegla 40-50% ciljne smernice za podjetja, ki jih je potrdil neodvisni odbor za pregled (IRC).

Podatki iz kohorte MZL so pokazali, da je bila vrednost ORR 49%, od tega je bila celotna stopnja odziva (CR) 16%, stopnja delnega odziva (PR) 33%, mediana trajanja odziva (DOR) pa še ni bila doseženo. Podatki o kohorti FL so pokazali: ORR je bil 43%, od tega CR 3,4%, PR 39% in mediana DOR 11,1 meseca. V študiji so zdravilo Ukoniq dobro prenašali in bili varni.

Zdravilna učinkovina zdravila Ukoniq je umbralisib, ki je peroralni dvojno delujoči zaviralec PI3Kδ in CK1-ε enkrat na dan, kar mu lahko omogoči premagovanje nekaterih težav s toleranco, povezanih s prvo generacijo zaviralcev PI3Kδ. Fosfatidilinozitol-3 kinaza (PI3K) je skupina encimov, ki sodelujejo pri celični proliferaciji in preživetju, celični diferenciaciji, znotrajceličnem prevozu in imunosti. PI3K ima štiri podtipe (α, β, δ in γ), med katerimi je podtip δ močno izražen v celicah hematopoetskega izvora in je pogosto povezan z limfomom, povezanim z B celicami.

Umbrasib ima nanomolarno moč za delta podtip PI3K in ima visoko selektivnost za podtipe alfa, beta in gama. Umbralisib tudi edinstveno zavira kazein kinazo 1-ε (CK1-ε), ki ima lahko neposreden učinek proti raku in lahko tudi modulira aktivnost celic T, povezanih z imunsko posredovanimi neželenimi učinki, opaženimi pri prejšnjih zaviralcih PI3K.

Trenutno odobreni zaviralci PI3Kδ so povezani z avtoimunsko posredovano toksičnostjo, kot so toksičnost za jetra, pljučna toksičnost in kolitis. Razlika v specifičnosti umbralisiba&# 39 v primerjavi z odobrenimi zaviralci PI3K, njegov edinstven zaviralni učinek na CK1-ε in njegova edinstvena in patentirana kemijska struktura imajo lahko različne značilnosti v razredu zaviralcev PI3K.

Umbralisib je dokazal svojo aktivnost v predkliničnih modelih in kliničnih študijah hematoloških malignomov. Trenutno preskušanja faze IIb in faze III pri bolnikih s CLL in NHL še naprej ocenjujejo terapevtski potencial umbralisiba.

Poleg umbralisiba TG razvija tudi zdravilo za monoklonska protitelesa ublituximab (TG-1101), ki je glikoinženirno himerno monoklonsko protitelo IgG1, usmerjeno na CD20. Trenutno je v fazi III klinični razvoj za ocenjevanje zdravljenja raka. (Indikacije kronične limfocitne levkemije [CLL], ne-Hodgkinov limfom [NHL]) in ne-raka (multipli mielom [MM]).

Poleg tega ima TG številna sredstva, ki so vstopila v klinična preskušanja I. faze, vključno z monoklonskim protitelesom PD-L1 TG-1501, kovalentno vezanim Bruton' inhibitorjem tirozin kinaze (BTK) TG-1701 itd.