Raziskovalci so razvili novo generacijo zaviralcev BCR-ABL kinaze, ki premagajo odpornost na imatinib

Liu Qingsong, raziskovalec na Inštitutu za zdravstveno in medicinsko tehnologijo raziskovalnega inštituta Hefei Kitajske akademije znanosti, je dosegel nov napredek pri zdravljenju kronične mielogene levkemije (CML) in razvil novo generacijo zaviralca BRC-ABL kinaze, ki lahko premagati večkratne odporne mutacije imatiniba CHMFL-48, so bili povezani rezultati raziskav objavljeni na spletu v European Journal of Pharmacology.

Kronična mielogena levkemija je maligni tumor hematopoetskih matičnih celic kostnega mozga, ki predstavlja približno 15% novih levkemij pri odraslih. Fuzijski gen BCR-ABL je glavni dejavnik, ki vodi do CML, zato so ga široko preučevali kot tarčo zdravila. Kot prvi zaviralec BCR-ABL, odobren za promet, se imatinib uspešno uporablja pri prvem zdravljenju KML. Študije pa so pokazale, da je s podaljšanim časom zdravljenja neizogibno, da bo drugič zaradi cilja v kliniki. Odpornost na zdravila, ki jo povzročajo mutacije. Čeprav lahko zdravila druge linije, kot je dasatinib, premagajo nekatere mutacije odpornosti, mutacije T315I v vratarju BCR-ABL ne morejo premagati. Čeprav zdravilo tretje vrste panatinib lahko premaga mutacijo T315I, poveča tveganje za vensko trombembolijo, arterijsko hipertenzijo in hudo arterijsko okluzijo, kar omejuje njegovo klinično uporabo. Zato ima razvoj zaviralca BCR-ABL, ki lahko premaga večkratne odporne mutacije imatiniba in ima dobro varnost, pomembno klinično vrednost.

Raziskovalci so uporabili računalniško podprto zasnovo zdravil in z optimizacijo strukture razvili zelo aktivno majhno molekulo CHMFL-48. Študije na ravni beljakovin in celic so pokazale, da lahko CHMFL-48 učinkovito zavira divjo vrsto BCR-ABL (wt) kinaze in vrsto mutacij, odpornih na imatinib, vključno s T315I, F317L, E255K, Y253F in M351T. Pri odkrivanju signalnih poti mutiranih celic BCR-ABL divjega tipa in BCR-ABL je bilo ugotovljeno, da lahko CHMFL-48 pomembno zavira avtofosforilacijo BCR-ABL in njegovih nadaljnjih signalnih poti, kot sta STAT5 in CRKL; in blokirajo celični cikel v fazi G0-G1 je inducirana apoptoza celic. Farmakodinamični poskusi in vivo kažejo, da lahko CHMFL-48 v odmerku 25 mg / kg / dan mišje podkožno presadjene tumorje, ki jih tvorijo celice K562, znatno zavira, stopnja zaviranja tumorja (TGI) pa lahko doseže 100%. Mišji model, ki so ga zgradili celice BaF3 p210-T315I, je pokazal tudi dober protitumorski učinek. Pri odmerku 100 mg / kg / dan lahko stopnja zaviranja tumorja doseže 48%.