Napredek pri gradnji kiralnih 1,4-diazepanskih strukturnih modulov z encimsko intramolekularno asimetrično reduktivno aminacijo

Nespečnost je pogosta motnja spanja z veliko pojavnostjo prebivalstva. Suvorexan je nova vrsta hipnotikov. Bil je prvi antagonist receptorjev za oreksin, ki ga je leta 2014 odobrila ameriška agencija FDA za zdravljenje težav z zaspanjem ali vzdrževanjem spanja. Učinkovito sintetizirajo kiralni 1,4-diazepanski obroč, ki je ključna strukturna enota Suvoressena, pa je še vedno izziv.

Skupina za biokatalizo in zeleni kemijski inženiring, ki sta jo vodila Zhu Dunming in Wu Qiaqing, raziskovalca z Inštituta za industrijsko biotehnologijo Tianjin, Kitajska akademija znanosti, je sledila uporabi imine reduktaze za kataliziranje asimetričnega zmanjšanja α, β-nenasičenih iminov za sintezo ključnih ključnih intermediatov morfinana (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), imin reduktaza je katalizirala intramolekularno asimetrično reduktivno aminacijo za tvorbo kiralne 1,4-diazepanske spojine.

Študija je pokazala, da sta oba enzima kazala komplementarno stereoselektivnost s presejanjem knjižnice iminske reduktaze, enantiomerni presežek produktov (R) - ali (S) -konfiguracije pa je bil večji od 99%. (R) -selektivna imin reduktaza, ki proizvaja suvoreksan intermediat, je bila spremenjena tako, da je dobila mutant s 61-kratnim povečanjem katalitične učinkovitosti, dva stereoselektivna komplementarna encima pa sta bila uporabljena za sintezo niza različnih strukturnih lastnosti Chiral 1,4-Diazepanes spojin zagotoviti nov strukturni modul za razvoj novih zdravil. Študija je z izračuni funkcijske gostote in molekularno dinamično dinamiko razkrila ključne dejavnike za izboljšanje katalitične aktivnosti mutantnih encimov in razširila idejo o modifikaciji encimov.

Raziskovalno delo je podprto z nacionalnimi ključnimi raziskovalnimi in razvojnimi projekti, z njimi povezanimi projekti kitajske akademije znanosti in projektom Tianjin Science and Technology Plan. Ustrezni rezultati raziskav so bili nedavno objavljeni na ACS Catalysis. Doktorska študentka Xu Zefei in izredni raziskovalec Yao Peiyuan z Tehnološkega inštituta Tianjin sta prva avtorja prispevka.

Povezave s papirjem ：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400