Inhibitor PI3Kδ Zandelisib pri zdravljenju malignih celic B-celic: Skupna stopnja odziva je 82-100%!

MEI Pharma in njen globalni partner Kyowa Kirin sta nedavno objavila najnovejše podatke o peroralnem selektivnem zaviralcu fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K delta) zandelisib (ME-401) za zdravljenje malignih tumorjev B-celic.

Rezultati so pokazali, da je bil pri zandelizibu (z rituksimabom in brez njega) zandelisib (z in brez rituksimaba) pri bolnikih z recidivnim ali refraktarnim folikularnim limfomom (FL), ki je imel napredovanje bolezni (POD24) v 24 mesecih po zdravljenju prve kemoterapije 82%, ORR pa je pri bolnikih, ki niso bili pod24, dosegel 93%. Poleg tega je kombinirano zdravljenje zandelisiba in zanubrutiniba (zebutinib, zaviralec BeiGene BTK) doseglo 100% ORR pri zdravljenju recidivov ali odpornih malignih celic B-celic z optimiziranim režimom odmerjanja. Podrobni podatki bodo objavljeni na letnem srečanju Ameriškega združenja za klinično onkologijo (ASCO) leta 2021, ki bo v začetku letošnjega junija.

Zandelisib (ME-401) je peroralni zaviralec delta fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) v preiskavi. Zaviralci PI3Kδ so navadno prekomerno izraženi v rakavih celicah in imajo ključno vlogo pri širjenju in preživetju hematoloških tumorjev. Zandelisib kaže visoko selektivnost za podtipe PI3Kδ in ima drugačne lastnosti zdravil kot drugi zaviralci PI3Kδ. To zdravilo lahko postane najboljši zaviralec PI3Kδ v svojem razredu. Njegove klinične značilnosti kažejo, da ima kot terapija z enim zdravilom ali v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku priložnost rešiti vrsto malignih celic B-celic. Trenutno MEI ocenjuje zandelisib za zdravljenje bolnikov z različnimi malignimi boleznimi B-celic. Leta 2020 je ameriška FDA podelila status hitre zandelisiba (BTD).

Molekularna struktura zandelisiba (vir slike: invivochem.com)

Najnovejši podatki iz študije faze 1b zandelisiba pri zdravljenju r / r FL:

Tekoča klinična študija faze 1b je odprto preskušanje za optimizacijo odmerka z več kraki, ki trenutno uporablja zandelisib kot monoterapijo in v kombinaciji z drugimi terapijami za zdravljenje r / r B-celic. Podatki, navedeni v tem poročilu, veljajo za bolnike s prekinitvenim urnikom (intermitentni urnik, IS): 60 mg enkrat na dan v 2 ciklih (28 dni / cikel) in nato s prekinitvami, to je vsak cikel (28 dni / cikel ) 60 mg enkrat na dan prvih 7 dni. Skupaj je 37 bolnikov z r / r FL prejemalo prekinitveni režim odmerjanja zandelisiba bodisi kot monoterapijo bodisi v kombinaciji z rituksimabom. Med 37 bolniki z r / r FL je 22 imelo POD24. POD24 je močan napovednik celotnega preživetja FL.

Podatki o splošni stopnji odziva (ORR): Med 37 bolniki z r / r FL je bila ORR 87%, stopnja popolnega odziva (CR) pa 27%. ORR je bil 82% pri bolnikih z POD24 in 93% pri bolnikih, ki niso bili pod24. CR je bila 18% pri bolnikih s POD24 in 40% pri bolnikih, ki niso bili pod24.

Klinični podatki zandelisiba pri zdravljenju FL

Trajanje remisije (DOR): Mediana DOR pri bolnikih s POD24 in ne-POD24 še ni dosežena. Mediana časa spremljanja bolnikov s POD24 je bila 15,8 meseca (razpon: 5,6-33,1), mediana trajanja remisije pri bolnikih, ki niso bili pod24, pa 17 mesecev (razpon: 1,2-28,6).

Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS): Mediana PFS bolnikov s POD24 je 12,5 meseca, mediana PFS bolnikov, ki niso POD24, pa še ni dosegla. Mediana časa spremljanja bolnikov s POD24 je bila 19,4 meseca (razpon: 1,8–36,5), mediana trajanja remisije pri bolnikih, ki niso bili pod24, pa 18,2 meseca (razpon: 3,0–30,4).

Neželeni dogodki: Zandelisib se na splošno dobro prenaša. Pri neželenih dogodkih med skupino POD24 in skupino, ki ni bila pod24, ni bilo razlike. Stopnja prekinitve zaradi neželenih učinkov (TEAE) med zdravljenjem je bila 8% (n=3).

John Pagel, preiskovalec študije zandelisiba in direktor hematoloških malignih obolenj v švedskem centru za raka, je dejal: »Bolniki z recidivnim ali refraktarnim folikularnim limfomom (r / r FL) imajo napredovanje bolezni v 24 mesecih po prvi vrsti kemoimunoterapije (POD24 ), v primerjavi z bolniki z r / r FL, ki so se po 24 mesecih ponovili (ne-POD24), je dolgoročna prognoza slaba in predstavlja veliko potrebo po novih možnostih zdravljenja. Danes poročani pozitivni rezultati kažejo, da je zandelisib potencialno tvegan bolnik z r / r. FL ponuja novo možnost zdravljenja."

Najnovejši podatki študije faze 1b zandelisiba v kombinaciji z zanubrutinibom pri zdravljenju malignih tumorjev B-celic:

Tekoča klinična študija faze 1b je odprto preskušanje za optimizacijo odmerka z več kraki, ki trenutno uporablja zandelisib kot monoterapijo in v kombinaciji z drugimi terapijami za zdravljenje r / r B-celic. Podatki v tem poročilu so 20 bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z zandelisibom in zanubrutinibom. Preučena sta bila dva režima odmerjanja: skupina A je prejemala zandelisib 60 mg enkrat na dan 8 tednov, nato prvih 7 dni vsakega cikla (28 dni / cikel), odmerek zanubrutiniba 160 mg peroralno dvakrat na dan. Skupina B je prejemala 60 mg zandelisiba enkrat na dan, začenši s prvim ciklom v prvih 7 dneh vsakega cikla (28 dni / cikel), odmerek zanubrutiniba pa je bil 80 mg peroralno dvakrat na dan. V skupino A je bilo vključenih 7 bolnikov (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL) in 13 bolnikov v skupino B (7 FL, 2 CLL, 1 primera MZL, 3 primeri DLBCL / HGBCL). Zdravljenje do napredovanja bolezni, nestrpnosti ali umika informirane privolitve.

Klinični podatki zandelisiba pri zdravljenju malignih celic B-celic

Splošna stopnja odziva (ORR): Med vsemi ocenjenimi r / r indolentnimi malignimi boleznimi B-celic in bolniki s CLL je ORR 100%. Vendar dva primera DLBCL / HGBCL nista pokazala remisije. Remisija je dolgotrajna, srednji čas spremljanja pa je 6,6 meseca (0,6-21,3), večina bolnikov z remisijo pa je še vedno na zdravljenju.

Med 8 bolniki s FL sta 2 (25%) dosegla popolno remisijo ali popolno remisijo z nepopolnim okrevanjem števila krvnih celic (CR / CRi=25%), 2 od 5 primerov CLL (40%) pa CR / CRi .

V zaključenem delu študije so dajali 60 mg zandelisiba enkrat na dan od prvega cikla (28 dni / cikel) v prvih 7 dneh vsakega cikla (28 dni / cikel) v kombinaciji zzanubrutinibodmerek 80 mg peroralno dvakrat na dan. Ta razpored odmerjanja velja za vse celice B Maligni tumorji dobro prenašajo. Kombinacija zdravil v optimiziranem režimu odmerjanja skupine B ne bo povzročila dodatne toksičnosti samo za vsako zdravilo.

Raziskovalec in docent Harvardske medicinske šole in Centra za rak splošne bolnišnice Massachusetts, Jacob Soumerai, dr.med. učinkovitost. In podpira razširitev ocenjevanja peroralnih kombiniranih zdravil za različne maligne bolezni B-celic."