Novartisov močan zaviralec MET Tabrecta ima močan terapevtski učinek na mutantni nedrobnocelični rak pljuč METex14 (NSCLC)!

Novartis je pred kratkim napovedal oceno ciljnega zdravila proti raku Tabrecta (kapmatinib, prej znan kot INC280) pri zdravljenju odraslih bolnikov z metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC) z preskočenimi mutacijami MET exon14 (METex14). Ključni rezultati študije GEOMETRY mono-1 Phase II so bili objavljeni v New England Journal of Medicine (NEJM). Glede na rezultate te študije je METex14 pomemben biomarker, ki ga morajo zdravniki upoštevati pri izbiri možnosti zdravljenja metastatskega NSCLC. Obstoj METex14 je izvedljiva alternativna strategija za bolnike z metastatskim pljučnim rakom, ki je lahko upravičena do zdravljenja z zdravilom Tabrecta, ki poudarja pomen širokega molekularnega testiranja za bolnike z NSCLC.

Zdravilo Tabrecta je peroralni zaviralec MET, ki ga je ameriška agencija FDA odobrila maja letos za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim NSCLC z mutacijo METex14, vključno s prvovrstnimi (naivno) bolniki in predhodno zdravljenimi (zdravljenimi) bolniki. Mutantni napredovali NSCLC METex14 je nekakšen pljučni rak z zelo slabo prognozo in ni jasnega načrta zdravljenja tega agresivnega pljučnega raka. V ZDA vsako leto približno 4000-5000 bolnikom diagnosticirajo metastatski NSCLC METex14. Zaradi mutacije METex14 je napoved takih bolnikov zelo slaba.

Omeniti velja, da je zdravilo Tabrecta prvo in edino zdravilo, ki ga je odobrila FDA, posebej za mutirani metastatski NSCLC z mutacijo METex14, vključno s pacienti prvega zdravljenja (začetno zdravljenje) in bolniki, ki so že bili zdravljeni (zdravljenje). Ne glede na vrsto predhodnega zdravljenja. V kliničnih preskušanjih je bila skupna stopnja odziva (ORR) zdravila Tabrecta pri nezdravljenih in zdravljenih bolnikih z mutacijami METex14 68% oziroma 41%.

Kemična struktura kapmatiniba (vir slike: medchemexpress.cn)

GEOMETRY mono-1 je mednarodna, prospektivna, večkohortna, nenaključna, odprta študija, izvedena pri 97 lokalno naprednih ali metastatskih bolnikih z NSCLC s tumorji z mutacijami METex14. V študiji so bolniki dvakrat na dan zaužili 400 mg tablete Tabrecta.

Podatki o raziskavah, objavljeni na NEJM, vključujejo naslednje rezultate, ki jih je zaslepljeni neodvisni radiološki odbor (BIRC) ocenil v skladu s standardno različico 1.1 za oceno učinkovitosti solidnih tumorjev (RECIST v1.1): (1) med novozdravljenimi bolniki (28 primerov), skupna stopnja odziva (ORR) je bila 68% (95% IZ: 48-84). Med 19 odzivnimi osebami je bilo povprečno trajanje odziva (DOR) 12,6 meseca (95% IZ: 5,6-nepredvidljivo). (2) Med zdravljenimi bolniki (69 primerov) je bila ORR 41% (95% IZ: 29-53). Med 28 odzivniki je bila mediana DOR 9,7 meseca (95% IZ: 5,6–13,0). (3) Od 14 bolnikov z možganskimi metastazami na izhodišču je BIRC ocenil 13 bolnikov (3 so bili na novo zdravljeni in 11 zdravljeni). Analiza po zakolu je pokazala, da je 7 primerov doseglo intrakranialno remisijo, vključno s 4 primeri popolne remisije. (4) Najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni dogodki (incidenca ≥ 20%) so bili periferni edemi (43%), slabost (34%), povišan serumski kreatinin (18%) in bruhanje (19%). Največ neželenih dogodkov je bilo 1. ali 2. stopnje.

Zgornji rezultati so potrdili terapevtski potencial zdravila Tabrecta pri bolnikih z NSCLC z mutacijo METex14. V primerjavi z zdravljeno skupino bolnikov vrhunski podatki ORR v skupini naivnih bolnikov poudarjajo klinični pomen med zgodnjim diagnostičnim testiranjem in zgodnjim zdravljenjem v tej izjemno zahtevni skupini bolnikov.

Študija je dodala tudi znanstveno soglasje, da je METex14 rakotvorni dejavnik. MET je receptorska tirozin kinaza, ki jo kodira gen MET, ki ima običajno pomembno vlogo pri transdukciji, proliferaciji in preživetju celičnega signala. Številni raki so povezani z nenormalnimi signali na receptorski poti MET. Te nenormalne signale povzročajo različni mehanizmi, vključno s točkovnimi mutacijami, vstavitvami / brisanji, ki vodijo do preskakovanja MET exon 14 (METex14). Do nedavnega pa je bila ena od ovir za učinkovito ciljanje TGO identifikacija optimalnega biomarkerja. METex14 je postal napovedni biomarker za zdravljenje z MET, kot je Tabrecta.

Podpredsednik in vodja oddelka za razvoj onkoloških zdravil Novartis Jeff Legos je dejal:" Ključni podatki, objavljeni danes, ne samo potrjujejo pozitivne rezultate pri zdravljenju nedrobnoceličnega pljučnega raka, temveč tudi poudarjajo zgodnje in obsežne molekularne preiskave tumorjev bolnikov. Vodenje odločitev o zdravljenju bolnikov prve in predhodne terapije. Vemo, da imajo bolniki s tem posebej agresivnim pljučnim rakom slabo prognozo. Takšni bolniki so pogosto starejši in bolj krhki. Zavezani smo k nadaljnjemu sodelovanju s svetom. Zdravstveni organi sodelujejo, da čim prej zagotovijo zdravilo Tabrecta bolnikom po vsem svetu."

Pljučni rak je najpogostejši rak. Vsako leto po vsem svetu odkrijejo približno 2 milijona novih primerov, v ZDA pa približno 228.000. Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC) je najpogostejša vrsta pljučnega raka, saj predstavlja približno 85% vseh primerov pljučnega raka. Približno 70% bolnikov z NSCLC ima genomske mutacije. Mutacija METex14 je priznan rakotvorni dejavnik in se pojavlja pri 3-4% na novo diagnosticiranih metastatskih primerov NSCLC. Čeprav je ta mutacija redka, je pokazatelj slabe prognoze. Pred odobritvijo zdravila Tabrecta ni bilo zdravljenja posebej za metastatski NSCLC z mutacijo METex14.

Zdravilna učinkovina zdravila Tabrecta je kapmatinib, ki je peroralni, močan in selektiven zaviralec MET, ki ga je Novartis licenciral pri Incyte leta 2009. V skladu s sporazumom je Incyte Novartisu podelil izključne globalne pravice za razvoj in trženje kapatiniba in nekaterih nadaljnjih spojin. za vse indikacije. Pred tem je ameriška FDA podelila kapmatinibu dve prebojni kvalifikaciji za zdravila (BTD): (1) prva linija zdravljenja bolnikov z metastatskim NSCLC z mutacijo METex14; (2) zdravljenje napredovanja bolezni med ali po kemoterapiji in metastazah, ki vsebujejo platino, z mutacijo METex14 Bolniki s spolnim NSCLC. Poleg tega je FDA podelila tudi oznako zdravila Capmatinib sirota (ODD).