Preiskava z nizko zmogljivostjo odkrije kandidate za zdravila proti malariji

Ta številka" Science Translational Medicine" je objavil delo, v katerem je Sanofi skupaj z znanstveniki z več univerz odkril nove kandidate za zdravila proti malariji. Za razliko od običajnega presejanja milijonov produktov z visoko zmogljivostjo je avtor izbral 350 spojin iz kliničnih spojin Sanofi, plus 450 spojin, ki imajo določeno aktivnost proti homolognim beljakovinam drugih vrst različnih proteinov plazmodija. Filtrirajte knjižnico. S presejanjem teh 800 spojin z enim samim celičnim testom dobimo 6 serij 120 semenskih spojin z aktivnostjo, boljšo od 1 um, s stopnjo zadetka 15%, kar je veliko višje od stopnje zadetka presejanja z visoko zmogljivostjo ~ 0,5%. Avtor je podrobno poročal o optimizaciji ene od serij, preprosta kemična sprememba pa je povzročila nM aktivnega kandidata za zdravilo MMV688533. Ta spojina nima le širokega spektra proti malariji in hitrega nastopa, ampak ima tudi dolgotrajen učinek. Okužbo lahko ozdravi enkrat peroralno v humaniziranem modelu miši, vendar je odpornost na zdravila počasnejša. Ta spojina je že začela klinična preskušanja prve faze v Avstraliji.

Analiza vira drog

Lani je nova krona' opozorila svet na resnost nalezljivih bolezni. Seveda so nalezljive bolezni že od antičnih časov glavne bolezni, ki ogrožajo zdravje ljudi, sodobna farmacevtska industrija pa izvira iz zdravil proti infekcijam. Čeprav so nalezljive bolezni v razvitih državah v bistvu pod nadzorom, velikemu številu ljudi na svetu še vedno grozijo različne nalezljive bolezni. Tako imenovane zanemarjene bolezni (drugačne od redkih, ker so zelo pogoste, vendar jih farmacevtska podjetja ne preučujejo) so glavne zdravstvene težave v revnih državah. Ocenjuje se, da je bilo leta 2019 po vsem svetu 2,29 milijona okužb z malarijo in 400.000 smrti. Pred približno 10 leti je farmacevtska industrija skupaj začela program razvoja zdravil za zanemarjene tropske bolezni. Mnogi upokojeni znanstveniki iz industrije so svoje prostovoljce prispevali kot prostovoljci. Večja farmacevtska podjetja nudijo tudi nekaj podpore, na primer zagotavljanje presejalnih spojin in izvajanje nekaterih običajnih testov (na primer stabilnosti).

Odkrivanje novih zdravil se običajno začne z visoko zmogljivim presejanjem, če pa v presejalni knjižnici ni ustreznega molekularnega okvira, samo povečanje števila spojin ne bo povečalo verjetnosti, da bi našli svinec. Strategija presejanja tega dela je razmeroma pametna, seveda je možno tudi, da Sanofi ne bo jemal antimalaričnih zdravil za svoje glavno delo, zato je bil avtor prisiljen sprejeti to strategijo. Življenjski proces je zelo kompleksen in ni razumljiv čudež, da lahko sistem deluje. Višje življenje je le najboljše od nižjega. Mnoge beljakovine imajo podobne funkcije. Zato so spojine, ki so aktivne na človeških beljakovinah, bolj verjetno aktivne na beljakovinah malarije, če le te niso edinstvene za človeško telo. Od 800 spojin z visoko stopnjo zadetka je mogoče najti 120 visoko aktivnih spojin. To me spominja na slavnega tatova Jiang Yanga, ki so ga vprašali, zakaj je oropal banko. Rekel je, da je to kraj za prihranek denarja.

Druga polovica spojin prihaja iz visokokakovostnih spojin, ki so vstopile na kliniko. Čeprav terapevtski cilj teh spojin ni nujno plazmodij, so vse zelo optimizirane spojine. Poleg izredno visoke aktivnosti do ciljnega cilja so bile sistematično optimizirane številne lastnosti zdravila, kot so kemijska stabilnost, presnovna stabilnost, porazdelitev, aktivnost, ki ni ciljna, in druge lastnosti. Tako imenovani&"blizu rdečega &"; in&"blizu črnila &"; so črne, zato je, ko spojina doseže vaš cilj pregleda, veliko manj težko optimizirati v zdravilo kot naključno spojino. Kakovost vodstva je enaka položaju na igrišču nogometne tekme, ki je ključnega pomena za uspeh. Izguba žoge v zadnjem polju običajno ni preveč živčna, če pa se žoga izgubi v kazenskem prostoru, ker se možnosti nasprotnika' močno zadenejo, je ponavadi tehnična napaka, da se nasprotnika konča [GG ] Napad #39; Optimizacija svinca je načelo. Če je svinec naključna spojina, lahko vsaka skromna lastnost izbriše 99,9% vaših novih spojin.

Molekularni mehanizem MMV688533 še ni jasen, kar je lahko pomembna napaka. Z vidika molekularne strukture je 2-piridilamid, ki je nastal iz skupine piridinov, primeren izoster, lahko pa je tudi kompleksna skupina kovin, ki lahko povzroči nekaj težav v človeškem telesu. Čeprav je alkinilna skupina iz diazonija stabilnejša od diazonija, je tudi presnovna žariščna točka. Ketonska skupina, ki nastane po oksidaciji, je lahko tudi strupena. Na srečo to zdravilo ne zahteva dolgotrajne uporabe, zato so varnostne zahteve nizke. Malarija je resna bolezen, žal pa tudi zanemarjena bolezen. Ti znanstveniki so vredni pohvale, ker so odkrili tega kandidata za zdravila z nizkimi stroški in visoko ustvarjalnostjo, vredno pa se je naučiti tudi od drugih farmacevtskih podjetij. Čeprav je MGM izdelal številne klasične uspešnice, je Blumhouse, ki uporablja nizkocenovni poslovni model, v zadnjih 10 letih izdelal tudi več vplivnih filmov." Ljudje imajo neomejeno ustvarjalnost," blizu so tudi znanstveniki.