Imuniteta: Kitajski znanstveniki so odkrili, da lahko ciljno presnovo holesterola v makrofagih očisti virusnih okužb

Nedavni dokazi kažejo na povezavo med presnovo holesterola in prirojeno imunostjo. Po okužbi z virusom makrofagi so pokazali zmanjšano sintezo holesterola in povečano izražanje protivirusnih genov, vključno z IFN-I. IFN-1 lahko povzroči kopičenje 25 hidroksihoterola, kar prepreči invazijo virusa. Ni pa jasno, ali drugi metaboliti ali encimi, povezani s holesterolom, urejajo prirojeno imunost.

V novi študiji sta Wang Hongyan, raziskovalna skupina v centru za odličnost in inovacije o molekularnih celicah, Inštitut za biokemijo in celično biologijo kitajske akademije znanosti, in Wei bin, profesor na univerzi v Šanghaju, sodelovali pri odkrivanju navideznih ravni različnih encimov, ki uravnavajo presnovo holesterola, da bi bolje razumeli, kako so presnovki holesterola odporni proti virusni okužbi. Povezani rezultati raziskav so bili nedavno objavljeni v Journal of imunology. Naslov prispevka je "usmerjen v integracijo zmanjšanja holesterola 7 in dehidrohoterol v metabolizem holesterola in aktivacijo IRF3 za dosego okužbe".

Imuniteta, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Da bi našli encime, ki sodelujejo v protivirusni okužbi, ali ustrezne naravne presnovke holesterola, so raziskovalci pregledali gene, ki so v jetrnem tkivu različno izraženi pri bolnikih, okuženih z virusom hepatitisa B (HBV), in miši, okuženih z virusom vezikularnega stomatitisa (VSV).

7-dehidroholesterol reduktaza (DHCR7) je encim, ki pretvori 7-dehidrohoterol (7-DHC) v holesterol. Bolniki z mutacijo DHCR7 imajo duševne motnje. Vendar vloga DHCR7 pri prirojeni imunosti ni jasna. Ta nova študija kaže, da zdravljenje z geni DHCR7 ali zaviralcem DHCR7 lahko spodbuja aktiviranje IRF3 in proizvodnjo interferona I (IFN β), tako da se odstrani več virusov in vivo ali in vitro.

Zanimivo je, da je tamoksifen, zdravilo za kemoterapijo, ki se uporablja za zdravljenje raka dojke, odobrila ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA), da zavira encimsko aktivnost DHCR7.

Nova študija je pokazala tudi, da zdravljenje s taksiksifnom zavira okužbo z virusom VSV in Zika na celični ravni, kar kaže, da se lahko tamoksifen uporablja kot protiinfektivno zdravilo. Serumska 7-DHC koncentracija miši, zdravljenih z AY9944, zaviralcem DHCR7, se je znatno povečala, kar je pospešilo fosforilacijo IRF3 in proizvodnjo IFN β v makrofagih ter tako zaščitilo miši pred smrtnim odmerkom virusa gripe VSV ali H1N1.

Poleg tega je nova študija ugotovila, da okužba z virusom poveča izražanje Akt3, medtem ko je zdravljenje s 7-DHC še bolj aktiviralo Akt3. Akt3 veže IRF3 neposredno in povzroči fosforilacijo IRF3 na mestu ser385 IRF3. Poleg tega tbk1 inducira fosforilacijo IRF3 na mestu ser386 IRF3, da bi realizirali dimerizacijo in popolno aktivacijo IRF3.

Skupno ta nova študija kaže, da vmesni produkti metabolizma holesterola, zaviralci 7-DHC in DHCR7 lahko spodbujajo proizvodnjo ifn-1 in protivirusno reakcijo z aktiviranjem Akt3 in IRF3. Te ugotovitve lahko prispevajo k razvoju novih zdravil za zdravljenje virusne okužbe. Nova raziskava ponuja tudi nova spoznanja, kako metabolizem holesterola uravnava prirojeno imunost.

Referenca:

1.Jun Xiao in sodelujoči, ciljno usmerjeni 7-dehidrohoterol-reduktaza vključuje metabolizem holesterola in aktivacijo IRF3 za odpravo okužbe, imunost (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Usmeritev metabolizma holesterola v makrofagih za odpravo virusne okužbe https://medicalxpress.com/news/2019-12-choterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html