Eprenetapopt+azacitidin je boljši od azacitidina pri zdravljenju TP53 mutantnega mielodisplastičnega sindroma (MDS)!

Aprea Therapeutics je biofarmacevtsko podjetje s sedežem v Bostonu, ZDA, s poudarkom na razvoju in komercializaciji inovativnih terapij raka, ki lahko ponovno aktivira tumorski zaviral protein p53. Pred kratkim je družba objavila glavne rezultate kliničnega preskušanja faze 3, ki ocenjuje eprenetapopt (APR-246) v kombinaciji z azacitidinom (AZA) in AZA monoterapijo pri zdravljenju TP53 mutantnega mielodisplastičnega sindroma (MDS). Učinkovitost in varnost.

eprenetapopt (APR-246, znan tudi kot PRIMA-1MET) je majhna molekula, za ki se je izkazalo, da obnavlja mutantne in inaktivirane p53 beljakovine v konformacijo in delovanje divjega tipa p53, ga reaktivira in inducira celice raka pri ljudeh Programirana smrt celic.

Rezultati, ki so bili napovedani tokrat, so pokazali, da preskušanje ni doseglo primarne končne točke popolne stopnje odziva (CR): v primerjavi s skupino AZA je bil CR skupine eprenetapopt+AZA višji, vendar ni dosegel statističnega pomena. Med 154 prebivalci, ki so nameravali zdraviti (ITT), je bil CR skupine eprenetapopt+AZA 33,3 % (95 %CI: 23,1 %-44,9 %), skupina AZA pa 22,4 % (95 %CI: 13,6 %-33,4 %) (p=0,13).

Čeprav se je analiza nekaterih sekundarnih končnih točk (objektivna stopnja odziva [ORR] in trajanje odziva [DOR] zdelo koristna za skupino eprenetapopt+AZA, ni bilo statistično pomembne razlike. Skupno preživetje dveh skupin (OS) Mediana je podobna. Drugi bolniki, ki v študiji niso dosegli CR, še vedno prejemajo zdravljenje, podatki pa se bodo v prihodnosti analizirali na vnaprej določeni časovni točki, določeni v statističnem analitičnem načrtu. Kombinacija eprenetapopta in AZA je bila dobro prenašana, profil neželenih učinkov pa je bil podoben predhodnemu kliničnemu preskušanju 2. Ko se čas spremljanja bolnikov poveča, se izvede nadaljnja analiza podatkov o preskušanju (vključno s sekundarnimi končnimi točkami). Podjetje namerava te podatke objaviti na prihodnjih znanstvenih konferencah.

Dr. Eyal Attar, glavni medicinski častnik Apree, je dejal: "Čeprav smo razočarani, da vrhunski rezultati niso dosegli statističnega pomena, še vedno verjamemo, da eprenetapopt lahko zagotovi klinične koristi za bolnike z mutantnimi malignimi TP53. Ko bodo podatki še naprej dozorevali, bomo še naprej analizirali podatke in spremljali bolnike, ki se še vedno zdravijo z raziskavami. Naša druga klinična preskušanja še naprej napredujejo in ostajamo zavezani izvajanju našega načrta kliničnega razvoja."

Molekularna struktura APR-426 (vir slike: selleck.cn)

MDS je maligni tumor hematopoetičnih matičnih celic. Kostni mozeg ne more proizvesti zadostnega števila zdravih krvnih celic. Približno 30-40% bolnikov z MDS bo napredovalo do akutne mieloidne levkemije (AML), mutacije v p53 tumorski zaviralnega proteina pa naj bi neposredno privedle do napredovanja bolezni in splošne slabo prognoze.

Zdravilo Eprenetapopt v kombinaciji z azacitidinom je izkazalo močno učinkovitost pri zdravljenju bolnikov z mutantom MDS in AML TP53. Podatki o študiji faze 2, objavljeni na 25. Pri bolnikih z AML je bil ORR 78%, CR pa 33%. Mediana skupnega preživetja (OS) je bila 12,1 meseca, mediana OS za bolnike, ki so prejemali vsaj 3 cikle zdravljenja, pa 13,7 meseca.

Gen za zaviranje tumorja P53 je najpogostejši gen mutantov v človeških tumorjih, ki predstavlja približno 50% človeških tumorjev. Te mutacije so običajno povezane z odpornostjo proti raku in slabo splošno preživetje, in predstavljajo veliko neusmiljene zdravstvene potrebe pri zdravljenju raka.

eprenetapopt (APR-246, znan tudi kot PRIMA-1MET) je majhna molekula, ki lahko obnovi aktivnost mutanta p53 in povzroči apoptozo. eprenetapopt je preproga, ki jo je mogoče pretvoriti v aktivno spojino metilen kinuklidinon (MQ), ki je Michaelov receptor, ki se veže na mutant p53 skozi cistein in obnavlja konformacijo in delovanje p53 divjega tipa. se je izkazalo, da eprenetapopt ponovno aktivira mutant in inaktivirano beljakovino p53, s čimer se sproži programirana smrt celic raka na ljudeh.

eprenetapopt so opazili pri različnih trdnih rakih in krvnih rakih pri predkliničnem anti tumorskem delovanju, vključno z mielodisplastičnim sindromom (MDS), akutno mieloidni levkemijo (AML) in rakom jajčnikov. Poleg tega so opazili, da ima eprenetapopt močan sinergistični učinek s tradicionalnimi zdravili proti raku (kot je kemoterapija) kot tudi z novejšimi zdravili proti raku, ki temeljijo na mehanizmu, in zaviralci imuno-onkološke kontrolne točke. Poleg pred kliničnih preskušanj je bil zaključen klinični projekt faze 1/2, ki potrjuje, da ima eprenetapopt dobro varnost, biološki in potrjen klinični odziv pri hematoloških malignih boleznih in trdnih tumorjih z mutacijo gena TP53. Klinično preskušanje eprenetapopta faze 3 v kombinaciji z zdravilom AZA za prvo vrsto zdravljenja TP53 mutanta MDS je končano, druga klinična preskušanja za zdravljenje hematoloških malignih bolezni in trdnih tumorjev pa potekajo.

Pred tem je EPP odobrila eprenetapopt prebojno označbo drog (BTD), označbe drog sirote (ODD) in označbe hitrega tira (FTD) za zdravljenje MDS. Poleg tega je FDA za zdravljenje aml odobrila tudi označbe hitrega zdravljenja z zdravilom Eprenetapopt (FTD); Evropska agencija za zdravila (EMA) je tudi odobrila eprenetapo označbe zdravila sirote za zdravljenje MDS, AML in raka jajčnikov.

Poleg zdravila Eprenetapopt Aprea ima i drogu, APR-548, a to je nova generacija reaktivatora male molekule P53, a izkaže visoku oralnu biološku uporabnost u linijama TP53 mutantskih raka i ima pojašnjenu učinkovitost u primerjavi s eprenetapoptom To je učinkovito i pokazala je inhibicija tumora rast in vivo po oralnoj aplikaciji miševa, ki nosi tumor. Klinično preskušanje APR-548 faze 1 se bo predvidoma začelo v prvem četrtletju leta 2021.