Eprenetapopt + azacitidin je učinkovit! --- 1/2

AML je najpogostejša vrsta levkemije pri odraslih in ima največjo pojavnost pri ljudeh, starih 60 let in več. Za bolezen je značilna nenormalna, nezrela proliferacija belih krvnih celic, ki ovira proizvodnjo normalnih krvnih celic. AML je lahko nova, sekundarna zaradi napredovanja drugih hematoloških bolezni ali zaradi različnih prejšnjih malignomov, zdravljenih s kemoterapijo ali radioterapijo. Napoved sekundarne AML je slabša od napovedi nove AML. Mutacije TP53 so povezane s slabo splošno prognozo. Približno 20% na novo diagnosticiranih bolnikov z AML, več kot 30% bolnikov z AML, povezanih z zdravljenjem, in 70-80% bolnikov s kompleksnimi kariotipi ima mutacije TP53.

Gen supresorja tumorja p53 je najpogostejši mutantni gen pri človeških tumorjih in predstavlja približno 50% človeških tumorjev. Te mutacije so običajno povezane z odpornostjo proti rakom in slabim splošnim preživetjem in predstavljajo veliko nezadovoljeno medicinsko potrebo pri zdravljenju raka.

Mehanizem delovanja eprenetapopta

eprenetapopt (APR-246) je majhna molekula, ki lahko obnovi aktivnost mutiranega p53 in povzroči apoptozo. eprenetapopt je predzdravilo, ki ga je mogoče pretvoriti v aktivno spojino metilen kinuklidinon (MQ), ki je Michaelov receptor, ki se s cisteinom veže na mutant p53 in obnovi divje vrste konformacijo in funkcijo p53. Pokazalo se je, da eprenetapopt reaktivira mutiran in inaktiviran protein p53 in s tem povzroči programirano smrt rakavih celic pri ljudeh.

eprenetapopt je opazoval predklinično protitumorsko aktivnost pri različnih vrstah solidnih in hematoloških rakov, vključno z rakom MDS, AML in rakom jajčnikov. Poleg tega so opazili, da ima eprenetapopt močan sinergistični učinek s tradicionalnimi zdravili proti raku (kot je kemoterapija), pa tudi z novejšimi zdravili proti raku na osnovi mehanizmov in zaviralci imuno-onkološke kontrolne točke.

Poleg predkliničnih preskušanj je bil zaključen klinični projekt faze 1/2, ki je potrdil, da ima eprenetapopt dobro varnost, biološko in potrdil klinični odziv pri hematoloških malignih obolenjih in solidnih tumorjih z gensko mutacijo TP53. Ključno klinično preskušanje 3. faze eprenetapopta v kombinaciji z azacitidinom (AZA) za prvo linijo zdravljenja z mutiranim MD53 s TP53 je bilo zaključeno, vendar primarni statistični cilj popolne remisije (ORR) ni bil dosežen. Klinično preskušanje faze 1/2 eprenetapopta v kombinaciji z venetoklaksom in azacitidinom (AZA) pri prvi liniji zdravljenja mutantne AML TP53 je doseglo primarno končno točko učinkovitosti pri stopnji popolnega odziva (CRR). Trenutno potekajo druga klinična preskušanja eprenetapopta za zdravljenje hematoloških malignomov in solidnih tumorjev.

V Združenih državah je FDA odobrila prelomno oznako zdravila eprenetapopt (BTD), oznako zdravila sirote (ODD) in hitro označbo (FTD) za zdravljenje MDS. Poleg tega je FDA odobrila tudi eprenetapopt ODD in FTD za zdravljenje AML. V Evropi je Evropska agencija za zdravila (EMA) tudi eprenetapoptu podelila oznako zdravila sirote za zdravljenje MDS in AML.

Poleg eprenetapopta ima Aprea tudi zdravilo APR-548, ki je nova generacija reaktorja majhnih molekul p53, ki kaže visoko peroralno biološko uporabnost v mutativnih celičnih linijah mutacije TP53 in ima povečano učinkovitost v primerjavi z eprenetapoptom. Je učinkovit in je po peroralni uporabi na miših, ki nosijo tumor, zaviral rast tumorja in vivo.