Zaviralec kineze AstraZeneca Koselugo (selumetinib) ima pomemben učinek in še naprej krči volumen tumorja

Nedavno je bila odprta oznaka zdravila AstraZeneca, usmerjenega proti raku, Koselugo (selumetinib) za zdravljenje simptomatske, neresebilne pleksiformne nevrofibrome (PN) pri otrocih z nevrofibromatozo tipa 1 (NF 1). SPRINT Stratum 1 preskus (NCT0 1 362803) je bil objavljen na spletu v New England Journal of Medicine (NEJM). Naslov članka je: Selumetinib pri otrocih z neoperabilnimi pleksiformnimi nevrofibromi.

NF 1 je genetska bolezen živčnega sistema, zaradi katere tumorji rastejo na živcih. Ti tumorji (pleksiformna nevrofibroma) lahko rastejo kjer koli na telesu, vključno z obrazom, udi, okoli hrbtenice in območji v telesu, ki lahko prizadenejo organe. Najpogostejši simptomi, povezani z nevrofibromatozo, so izmučenost, motorična disfunkcija in bolečina. Podatki iz preskusa SPRINT Stratum 1 kažejo, da ima zdravljenje z zdravilom Koselugo za bolnike pomembne klinične koristi, ki lahko še naprej zmanjšujejo volumen tumorja, lajšajo bolečino, izboljšujejo vsakodnevno delovanje in splošno zdravstveno kakovost življenja.

Koselugo je nov peroralni zaviralec kinaze, ki ga je ameriška agencija FDA odobrila sredi aprila letos. Uporablja se za pediatrične bolnike z nevrofibromatozo tipa {{1}} (NF 1), starimi 2 ali več let, za zdravljenje NF 1, povezanih simptomatske in neoperabilne pleksije Nevrofibromatoza (PN). Omeniti velja, da je Koselugo prvo zdravilo, ki ga je ameriška agencija FDA odobrila za zdravljenje NF 1. Pred tem je bil Koselugo za zdravljenje NF 1 prejel kvalifikacijo za sirote drog (ODD) in prebojno kvalifikacijo glede drog (BTD). Koselugo je zaviralec kinaze, kar pomeni, da deluje prek ključnih encimov in tako preprečuje rast tumorskih celic.

Pleksusna nevrofibroma (PN) (vir slike: Canceworld.info)

NF 1 je redka bolezen, ki izčrpava, napreduje in pogosto povzroča razvrednotenje. Ta bolezen se običajno začne že zgodaj v življenju in jo povzročijo mutacije ali okvare določenih genov. NF 1 se običajno diagnosticira že v otroštvu. NF 1 se pojavi pri približno enem od 3, 000 dojenčkov, za katere so značilne spremembe barve kože (pigmentacija), poškodbe živcev in kosti ter tveganje za razvoj benignih in malignih tumorjev skozi življenje. {{ 3}} 0% do 50% bolnikov z NF 1 ima eno ali več pleksiformnih nevrofibroma (PN). Glavno zdravljenje PN je kirurška resekcija. Na žalost mnogi bolniki zaradi lokacije ali obsega teh tumorjev niso primerni za operativni poseg. Poleg tega se NP običajno ponovi po optimalni kirurški resekciji in zato predstavlja pomembno področje, kjer medicinske potrebe niso zadovoljene.

Preskus SPRINT Stratum 1 je sponzoriral Nacionalni program za oceno terapije raka (CTEP) National Institute of Cancer (NCI). V preizkušanje so bili vključeni 50 pediatrični bolniki (srednja starost 10. 2 let, obseg: {{4}}. 5-17. 4). Ti otroci so imeli NF 1 in neoperabilno PN (opredeljeno kot PN, ki ga ni mogoče popolnoma odstraniti, vendar ne predstavlja resnega tveganja za bolnika). Najpogostejši simptomi, povezani z nevrofibromatozo, so razkroj (4 4 primerov), motorična disfunkcija (33 primerov) in bolečina (26 primerov). V preskušanju so bolniki jemali zdravilo Koselugo 25 mg / m 2 (odobreni priporočeni odmerek) dvakrat na dan, dokler se stanje ni poslabšalo ali so se pojavili nesprejemljivi neželeni učinki. V preskusnem obdobju so bile rutinsko ovrednotene spremembe pacientove 0010010 # 39; tumorske spremembe in simptomi bolezni, povezani s tumorjem, in določena je bila celotna stopnja odziva (ORR), ki je bila opredeljena kot: { {4}} - 6 mesecev z MRI potrdilo popolno ali delno remisijo (zmanjšanje obsega tumorja PN ≥ 20%).

Podatki, objavljeni na NEJM, kažejo, da je od marca 29, 2019, 35 od 50 bolnikov potrdilo remisijo, torej skupno stopnjo remisije (ORR) Koselugo dvakrat vsakodnevna oralna monoterapija je bila 70% (n= 35 / 50), vsi bolniki imajo delno remisijo (PR). Od 35 bolnikov s potrjeno remisijo je 28 (80%) pokazal trajno remisijo (trajanje remisije ≥ 1 leto). Poleg tega je dr.

V preskušanju so ocenili tudi vpliv zdravila Koselugo na druge klinične rezultate, vključno s spremembami napak, povezanih s PN, simptomi in funkcionalno okvaro. Kljub majhni velikosti vzorca pacientov, ki ocenjujejo vsako obolevnost zaradi PN (na primer okvare, bolečine, težave z močjo in gibljivostjo, stiskanje dihalnih poti, okvaro vida in disfunkcijo mehurja ali črevesja), pomanjkljivosti, simptomi in delovanje v zvezi s PN med zdravljenjem tudi škoda je pokazala izboljšanje.

Natančneje: Po 1 letu zdravljenja se je bolnikov ocena intenzivnosti bolečine tumorja znižala v povprečju za 2 točk, kar velja za klinično pomembno izboljšanje. Poleg tega so dnevne funkcije (38% in 50%) in splošna kakovost življenja (48% in 58%) in moč (56%) in obseg gibanja (38%) v otroških poročilih in poročilih staršev. Pri rezultatu so opazili tudi izboljšanje kliničnega pomena.

Ob triletnem spremljanju je stopnja preživetja bolezni brez napredovanja bolezni v skupini z zdravljenjem z zdravilom Koselugo znašala 84% v primerjavi z 15% v kontrolni skupini za anamnezo. Med preskušanjem so 5 bolniki prekinili zdravljenje zaradi možnih toksičnih učinkov, povezanih s Koselugo, in 6 bolniki so se poslabšali. Najpogostejše toksične reakcije so slabost, bruhanje, driska, asimptomatsko zvišanje ravni kreatin fosfokinaze, izpuščaji, ki so podobni aknam, paronikija.

Zdravilna učinkovina Koselugo 0010010 # 39; je selumetinib, ki je peroralni, močni in selektivni MEK 1 / 2 zaviralec kinaze. Gen NF 1 kodira nevrofibromin (nevrofibromin), ki negativno uravnava pot RAS / MAPK in pomaga nadzorovati rast celic, diferenciacijo in preživetje. Mutacije v genu NF 1 lahko povzročijo, da signalna pot RAS / RAF / MEK / ERK postane neregulirana, kar lahko povzroči, da celice nenadzorovano rastejo, se delijo in razmnožujejo ter lahko povzročijo rast tumorja. Selumetinib potencialno zavira rast tumorja z zaviranjem encima MEK na tej poti. Trenutno selumetinib v kliničnih študijah ocenjuje kot monoterapija in v kombinaciji z drugimi terapijami za zdravljenje več vrst tumorjev.

Array BioPharma je odkril selumetinib, AstraZeneca pa je dovolila 2003 , da pridobi izključne globalne pravice do spojine. Julija 2018 sta AstraZeneca in Merck dosegli strateško sodelovanje na področju onkologije, da bi skupaj razvili in komercializirali selumetinib in zaviralec PARP Lynparza na svetovni ravni. Trenutno obe strani izvajata klinično študijo faze I / II, SPRINT, da bi raziskali morebitne koristi selumetiniba pri pediatričnih bolnikih z neoperabilnimi pleksiformnimi nevrofibromi, ki so povezani z NF1 (PN).

Tip nevrofibromatoze 1 (NF 1) je neozdravljiva genetska bolezen z incidenco od približno 3, 000 do 4, 000 pri dojenčkih. Bolezen nastane zaradi spontane mutacije ali genetske mutacije gena NF 1 in je povezana z mnogimi simptomi, vključno z mehkimi grudicami (podkožnimi nevrofibromi) na površini kože in na koži, pigmentacijo kože (kavni mlečni plaki) , lahko pri 20% -50% bolnikov nastanejo tudi tumorji benignih živčnih ovojnic (pleksiformni nevrofibromi [PN]). Ti pleksiformni nevrofibromi (PN) lahko povzročijo bolečino, motorično disfunkcijo in razbremenitev.

Ljudje z NF 1 lahko doživijo številne druge zaplete, kot so težave pri učenju, zvijanje in upogibanje hrbtenice, hipertenzija in epilepsija. NF 1 povečuje tudi človekovo 0010010 # 39 tveganje za druge vrste raka, vključno z malignimi tumorji možganov in perifernih živčnih ovojnic ter levkemijo. Simptomi bolezni se začnejo že v otroštvu in se močno razlikujejo po resnosti, kar lahko zmanjša življenjsko dobo za kar 15 let.

vir:Selumetinib pri otrocih z neoperabilnimi pleksiformnimi nevrofibromi