Nova generacija selektivnega zaviralca jedrskega izvoza (SINE) Eltanexor vstopi v 2. fazo študije!

Karyopharm Therapeutics, partner Deqi Pharmaceuticals, je pred kratkim napovedal oceno eltaneksorja nove generacije selektivnega jedrskega zaviralca izvoza (SINE) (ATG-016) odprte študije faze 1/2 (KCP-8602-801; NCT02649790) podaljšanja 2. faze Prvi bolnik je prejel dozirno terapijo. Raziskava raziskuje novo peroralno zdravilo eltanexor kot monoterapijo ali v kombinaciji z odobrenimi in raziskovalnimi zdravili za zdravljenje bolnikov z različnimi vrstami hematoloških in solidnih tumorjev.

Namen razširitve faze 2 je oceniti eltanexor kot monoterapijo za bolnike z refraktornim, srednjim ali visokim tveganjem mielodisplastičnega sindroma (MDS) na zdravila za hipometilacijo (HMA). Primarna končna točka razširitve faze 2 je skupna stopnja odziva (ORR), sekundarna končna točka pa je določitev preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) in celotnega preživetja (OS).

Začetek širitve faze 2 je bil izveden po spodbudnih rezultatih dela 1. faze študije. Podatki so pokazali, da je eltanexor pokazal aktivnost pri zdravljenju refraktornega MDS z visokim tveganjem za MDS z ORR 53 % in mediano. PFS je dosegel 9,9 meseca, kar je ugodno v primerjavi z zgodovinsko kontrolno skupino. Pri priporočenem odmerku 2. faze 10 mg monoterapijo z eltanexorjem dobro prenašamo, incidenca in resnost gastrointestinalnih dogodkov pa sta nizki. 20-40 % bolnikov ima poslabšanje citopenije. Na podlagi teh obetavnih signalov je bila študija razširjena na 83 dodatnih bolnikov, od katerih je prvi pred kratkim jemal zdravila.

MDS je maligna bolezen, ki izhaja iz hematopoetskih matičnih celic kostnega mozga, njena incidenca pa se s starostjo znatno poveča. Mediana celotnega preživetja (OS) bolnikov s srednjim, visokim ali zelo visokim tveganjem MDS je 3 leta, 1,6 leta oziroma 0,8 leta in je zelo verjetno, da se bodo preobrazili v akutno mieloično levkemijo (AML). Trenutno so standardni režimi zdravljenja MDS režimi azacitidina, decitabina in drugih demetilacijskih zdravil (HMA), vendar režimi HMA ne morejo odstraniti malignih klonov in so učinkoviti le pri približno polovici bolnikov. Prognoza bolnikov z MDS po neuspešnem režimu HMA je slaba, pomanjkanje učinkovitega zdravljenja, mediana celotnega preživetja pa je le 4 do 6 mesecev.

Kemična struktura eltanexorja

Eltanexor je spojina nove generacije selektivnega zaviralca jedrskega izvoza (SINE) in specifični antagonist jedrskega izvoznega proteina XPO1. Povišane ravni XPO1 so običajno povezane s slabo prognozo ali odpornostjo na kemoterapijo. Eltanexor lahko spodbuja apoptozo tumorskih celic z zaviranjem XPO1 in je pokazal dobro protitumorsko aktivnost pri različnih modelih ksenotransplantata hematomov in solidnih tumorjev.

V primerjavi s prvo generacijo spojin SINE ima eltanexor nižjo penetracijo krvno-možganske pregrade in širše terapevtsko okno, zato se bolje prenaša, tako da lahko doseže pogostejšo uporabo in visoko koncentracijo, dolgotrajno izpostavljenost zdravilu. Eltanexor bo primeren za širši nabor indikacij. Deqi Pharmaceuticals izvaja klinične raziskave eltanexorja pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom (MDS) in naprednimi solidnimi tumorji na Kitajskem.

Konec maja letos je družba Deqi Pharmaceuticals objavila, da je klinično preskušanje faze 1/2 (HATCH) eltanexorja zaključilo prvo dajanje bolnika na Kitajskem za zdravljenje ipsS-R (revidirani mednarodni prognostični sistem ocenjevanja), ki ni uspelo pri zdravljenju s HMA. Ogroženi bolniki z MDS. To je odprto klinično preskušanje z enim krakom, namenjeno oceni varnosti in učinkovitosti eltanexorja kot posameznega zdravila pri zdravljenju takšnih bolnikov z MDS.