Ameriška FDA odobrila zaviralec STAMP Scemblix (asciminib)

Nedavno je ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) odobrila Novartisovo's ciljno usmerjeno zdravilo proti raku Scemblix (asciminib, ABL001), ki je zaviralec kinaze, ki se uporablja za zdravljenje vsaj dveh tirozinov, ki sta bila predhodno zdravljena z zaviralci kinaze (TKI), odraslih bolnikov s kromosomsko pozitivno kromosomsko levkemijo Philadelphia (Ph+CML-CP).

Ta indikacija je odobrena v okviru pospešenega postopka odobritve na podlagi stopnje glavnega molekularnega odziva (MMR). Nadaljnja odobritev te indikacije bo odvisna od preverjanja in opisa kliničnih koristi v potrditvenih kliničnih preskušanjih. Podatki iz študije ASCEMBL faze 3 so pokazali, da je v primerjavi s Pfizerjevim's ciljnim zdravilom proti raku Bosulif (bosutinib, 500 mg enkrat na dan) zdravljenje s Scemblixom (40 mg dvakrat na dan) za 24 tednov skoraj podvojilo MMR (25,5 % proti 13,2). %; obe kraki p=0,029). Poleg tega se je v primerjavi s skupino, ki je prejemala zdravilo Bosulif, stopnja prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov v skupini, ki je prejemala zdravilo Scemblix, zmanjšana za več kot 3-krat (7 % proti 25 %).

V zadnjih nekaj desetletjih, čeprav je bil pri zdravljenju CML dosežen pomemben napredek, bodo mnogi bolniki, ki prejemajo dve ali več zdravljenj s TKI, doživeli intoleranco. Na primer, v analizi raziskav bolnikov, ki niso uspeli z dvema tretmajem TKI, je bilo ugotovljeno, da je bilo do 55 % bolnikov nestrpnih do zdravljenja. Poleg tega je stopnja odpornosti na zdravila še vedno visoka pri bolnikih, zdravljenih v poznejši fazi; pri zdravljenju druge izbire vsaj 60 % bolnikov ne more doseči MMR, kar 56 % bolnikov pa v 2 letih spremljanja ne doseže popolnega citogenetskega odziva (CCyR). Ker je na voljo le malo možnosti zdravljenja in trenutno ni standardov zdravljenja tretje izbire, vzpostavljenih v skladu s smernicami za zdravljenje, so bolniki, ki so odporni ali ne prenašajo dveh ali več TKI, izpostavljeni velikemu tveganju za napredovanje bolezni.

Kemična struktura asciminiba

Aktivna farmacevtska učinkovina Scemblix'asciminibje zaviralec STAMP, ki specifično cilja na miristoilni žep (STAMP) proteina BCR-ABL1 in zaklene BCR-ABL1 v neaktivno konformacijo. Konkurenčna zdravila, ki so trenutno na trgu, so kombinirana z ATP veznim mestom proteina BCR-ABL1. Asciminib deluje tako, da deluje na drug del kinaze, ABL myristoyl žep.

Kot zaviralec STAMP lahko asciminib premaga mutacije na mestu vezave ATP BCR-ABL1, kar lahko pomaga rešiti odpornost na TKI pri poznejšem zdravljenju CML in lahko reši neciljno aktivnost, s čimer se izboljša prognoza bolnikov. Poleg tega je ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) podelila asciminib Fast Track Status (FTD). Februarja 2021 je FDA odobrilaasciminibdve prebojni kvalifikaciji za zdravila (BTD): (1) za zdravljenje kronične mielogene levkemije, ki je bila predhodno zdravljena z vsaj dvema zaviralcema tirozin kinaze (TKI), in kromosomsko pozitivne faze kronične mielogene levkemije (Ph+CML) v Filadelfiji -CP) odrasli bolniki; (2) za zdravljenje odraslih bolnikov s Ph+CML-CP z mutacijo T315I.

Trenutno Novartis izvaja številna klinična preskušanja za oceno asciminiba pri bolnikih s KML, ki so prejeli več terapij, in za zdravljenje na novo diagnosticiranih bolnikov s KML v kombinaciji z drugimi TKI. V konferenčnem klicu o zaslužku v tretjem četrtletju ta teden je Novartis razkril, da je začel študijo prve izbire zdravljenja za asciminib.

Rezultati študije 3. faze ASCEMBL (vir slike: informacije o predpisovanju zdravila Scemblix)

V zadnjih letih je zdravljenje KML napredovalo. Pri zdravljenju bolnikov s Ph+CML lahko zdravniki izbirajo med nekaj TKI, vključno z Novartisovim Gleevec (imatinib) in Tasigna (Nilotinib). Večina bolnikov, ki prejemajo terapijo z zdravili, je po 10 letih še vedno živih, vendar jim še vedno grozi napredovanje bolezni.

Čeprav lahko bolniki, ki so odporni na začetno zdravljenje, preidejo na drugo TKI (tj. zaporedno zdravljenje s TKI), je veliko odobrenih terapij usmerjeno na isto mesto vezave ATP na kinazi ABL1. Podobnost med temi terapijami pomeni, da lahko mutacije v eni regiji kinaze povzročijo neučinkovitost številnih zdravil. Z drugimi besedami, zaporedno zdravljenje s TKI je lahko povezano s povečano odpornostjo na zdravila in intoleranco.

Študija 3. faze ASCEMBL je bila izvedena pri bolnikih s Ph+CML-CP, ki so bili odporni ali nestrpni na vsaj dva TKI. V študiji je bilo 233 bolnikov naključno razporejenih na asciminib (40 mg dvakrat na dan, n=157) ali Bosulif (500 mg enkrat na dan, n=76). Rezultati so pokazali, da je študija dosegla primarni cilj: v 24. tednu zdravljenja se je v primerjavi s skupino, ki je prejemala Bosulif, stopnja glavnega molekularnega odziva (MMR) v skupini z asciminibom skoraj podvojila (25,5 % proti 13,2 %; obe kraki p= 0,029). Poleg tega je bila v 24. tednu zdravljenja v primerjavi s skupino Bosulif stopnja popolnega citogenetičnega odziva višja v skupini z asciminibom (CCyR: 40,8 % proti 24,2 %), stopnja globokega molekularnega odziva (DMR) pa je bila višja: Skupina z asciminibom je imela 10,8 %, MR4 in MR4,5 je doseglo 8,9 % bolnikov v primerjavi s 5,3 % in 1,3 % v skupini, ki je prejemala Bosulif. V 48. tednu zdravljenja je bila MMR 29 % v skupini, ki je prejemala asciminib, in 13 % v skupini z zdravilom Bosulif. Pri mediani spremljanja 20 mesecev (razpon: 1 dan do 36 mesecev) mediana trajanja odziva (DOR) med bolniki, ki so dosegli MMR v katerem koli trenutku, ni bila dosežena.

Učinkovitostasciminibpri zdravljenju odraslih bolnikov s Ph+CML-CP z mutacijami T315I so ovrednotili v večcentrični odprti študiji CABL001X2101 (NCT02081373). Učinkovitost temelji na 45 bolnikih, ki so prejemali Scemblix (200 mg, dvakrat na dan). Rezultati so pokazali, da je bil v 24. tednu zdravljenja MMR 42 % (19/45). Do 96. tedna je MMR dosegel 49 % (22/45). Mediana trajanja zdravljenja je bila 108 tednov (razpon: 2-215 tednov).