Naslednja generacija imunomodulatorja IMU-838: hitro zavira MRI lezije, z izjemnim kurativnim učinkom in visoko varnostjo!

Immunic Therapeutics je biofarmacevtsko podjetje v klinični fazi, ki se osredotoča na razvoj najboljših v svojem razredu oralnih terapij za zdravljenje kroničnih vnetij in avtoimunskih bolezni. Pred kratkim je družba na 8. skupni konferenci ACTRIMS-ECTRIMS MSVirtual2020 objavila popoln neviden klinični nabor podatkov o svojem glavnem sredstvu IMU-838 za zdravljenje ponovitveno-remitentne multiple skleroze (RRMS), faza II EMPhASIS.

Pozitivni vrhunski rezultati, objavljeni avgusta letos, so pokazali, da je študija dosegla vse primarne in ključne sekundarne ciljne točke, kar potrjuje, da ima IMU-838 pomembno učinkovitost pri zdravljenju RRMS ter dobro varnost in prenašanje. Podatki, objavljeni na tem srečanju, so se razširili in dodatno potrdili predhodno napovedane pozitivne vrhunske rezultate. Analiza slepih podskupin je pokazala, da je bil učinek zatiranja lezij z magnetno resonanco v različnih populacijah dosleden; časovni potek zatiranja lezij z magnetno resonanco je pokazal, da je prišlo do zmanjšanja lezij v prvem pregledu po izhodišču v 6. tednu, kar je potrdilo, da lahko IMU-838 hitro doseže stabilno raven terapevtskih zdravil. Poleg tega so opazili znatno zmanjšanje ravni lahke verige nevrofilamentov v serumu (sNfL, biomarker aksonske poškodbe) v dveh skupinah zdravljenja z IMU-838, ne pa tudi v skupini s placebom. Ti rezultati potrjujejo, da ima IMU-838 potencial za bolnike z RRMS, da zagotovi nov, priročen, ustni načrt za prvo ustno zdravljenje.

Robert J. Fox, nevrolog v Mellonovem centru za multiplo sklerozo, poročevalec ugotovitev in podpredsednik nevrološkega inštituta na kliniki Cleveland, je povedal:" Rezultati študije faze II IMU-838 pri bolnikih z RRMS so impresivni. Spodbudno, ker podatki kažejo, da je preskušanje doseglo primarno in kritično sekundarno končno točko, ki je zelo statistično pomembna. Pomembno je, da se zdi, da je IMU-838 varen in se dobro prenaša ter ima močno sposobnost zaviranja aktivnih MRI lezij. V primerjavi z drugimi zdravili prve in peroralne medicine na področju RRMS je bolj ugodno."

IMU-838 je peroralni selektivni imunomodulator nove generacije, ki zavira znotrajcelični metabolizem aktiviranih imunskih celic z blokiranjem dihidroorotat dehidrogenaze (DHODH). IMU-838 deluje na aktivirane celice T in celice B, medtem ko ostale imunske celice v bistvu ostanejo nespremenjene in ohranjajo imunski sistem, kot je boj proti okužbam. V prejšnjih preskušanjih IMU-838 ni povečal stopnje okužbe v primerjavi s placebom. Poleg tega je znano, da imajo zaviralci DHODH, kot je IMU-838, protivirusni učinek na osnovi gostitelja, ki nima nič skupnega s specifičnimi virusnimi beljakovinami in njihovimi strukturami. Zato se lahko zaviranje DHODH široko uporablja za različne viruse. Leta 2017 sta bili uspešni dve klinični preskusi faze I IMU-828.

Poleg razvoja IMU-838 za zdravljenje bolnikov z RRMS, Immuno izvaja tudi številna klinična preskušanja faze II za oceno IMU-838 za zdravljenje nove koronavirusne pljučnice (COVID-19) in primarnega sklerozirajočega holangitisa (PSC), Ulcerozni kolitis (UC), podatki naj bi bili objavljeni v naslednjih nekaj mesecih.

Strukturna formula IMU-838 in inhibicija DHODH

EMPhASIS je mednarodna, multicentrična, dvojno slepa, s placebom nadzorovana, randomizirana vzporedna skupinska študija, katere namen je oceniti učinkovitost in varnost IMU-838 pri zdravljenju bolnikov z RRMS. Med 210 pacienti, vključenimi v 36 centrov v štirih evropskih državah, je 209 bolnikov prejelo vsaj en odmerek IMU-838 ali placeba (n=69 v skupini s placebom; n=71 v skupini s 30 mg IMU-838; n=71 v 45-mg IMU- V skupini 838, n=69, peroralna uporaba enkrat na dan), je 197 bolnikov slepo zdravljenje izvajalo 24 tednov. Na podlagi kliničnih dokazov o ponovitvi bolezni in drugih standardov magnetne resonance (MRI) morajo vsi vpisani bolniki pokazati aktivnost bolezni. Primarni in ključni sekundarni opazovani dogodek sta bili: kumulativno število lezij z magnetno resonanco (MRI) z neodvisno aktivnostjo (CUA) v skupini, ki je prejemala 45 mg zdravila IMU-838, in skupini, ki je prejemala 30 mg v 24 tednih po zdravljenju na slepo. Preiskave z magnetno resonanco so bile opravljene na izhodišču in v 6, 12, 18 in 24 tednih, neodvisni zaslepljeni MRI bralec pa je opravil intenzivno oceno. Ta študija vključuje neobvezno podaljšano obdobje zdravljenja do 9,5 let za oceno dolgoročne varnosti in prenašanja zdravila IMU-838.

Kot smo že omenili, je študija dosegla primarno končno točko: v 24 tednih zdravljenja so v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, bolniki v skupini z odmerki 45 mg v kombinaciji z neodvisno slikanje z aktivno magnetno resonanco (CUA-MRI) znatno zmanjšali kumulativno število lezij za 62% (p=0,0002). Študija je dosegla tudi ključno sekundarno končno točko: V primerjavi s skupino s placebom se je kumulativno število lezij CUA-MRI v skupini z odmerki 30 mg znatno zmanjšalo za 70% (p< 0,0001).="" za="" vse="" druge="" sekundarne="" končne="" točke,="" vključno="" s="" sekundarnimi="" končnimi="" točkami,="" ki="" temeljijo="" na="" drugih="" parametrih="" mri="" in="" kliničnih="" končnih="" točkah="" (na="" primer="" ponovitve),="" je="" skupina="" z="" dvema="" odmerkoma="" imu-838,="" ki="" je="" prejemala="" imu-838,="" pokazala="" pomembne="" signale="" in="" številčne="">

Analiza podskupin celotnega niza slepih podatkov je pokazala, da je bil učinek zatiranja lezij MRI pri različnih populacijah skladen, vključno z učinkom zdravljenja, neodvisnim od zdravljenja pred študijo (nikoli ni bil zdravljen [začetno zdravljenje] ali zdravljen [经 治]), predštudija Število ponovitev ali država vstopa. Poleg tega je časovni potek zatiranja lezij z magnetno resonanco pokazal, da se je v prvi ocenjevalni časovni točki preskušanja (6. teden) prišlo do zmanjšanja lezij, kar je bilo skladno s hitrim doseganjem stabilnih terapevtskih ravni zdravil v IMU-838 .

Druge sekundarne končne točke, razen učinka magnetne resonance, kot so spremembe v ponavljajoči se aktivnosti ali razširjena lestvica statusa invalidnosti (EDSS) (merilo bolnikovega nevrološkega statusa), so pokazale, da je bila skupina za zdravljenje z IMU-838 v primerjavi s placebom prvega ponovitve bolezni Prednost ima glede na letno stopnjo ponovitve, čeprav je trajanje te študije prekratko, da bi lahko formalno ocenili. To nakazuje, da se lahko v prihodnjih študijah z daljšim časom spremljanja aktivnost MRI skupine za zdravljenje IMU-838 preoblikuje v aktivnost končnih točk, povezanih s kliničnimi ponovitvami, kar podpira tudi metaanaliza drugih proizvajalcev Preskusi RRMS.

V primerjavi z izhodiščno vrednostjo so se serumski nevrofilamenti obeh skupin zdravljenja z IMU-838 v 24. tednu znatno zmanjšali (-17,0% v skupini s 30 mg in -20,5% v skupini s 45 mg), medtem ko so bolniki v skupini s placebom imel hkrati serumske koncentracije Živčni filament se je nekoliko povečal za 6,5%. Dokazano je, da je zmanjšanje serumske lahke verige nevrofilamentov (sNfL, biomarker poškodbe aksona) povezano z nevrodegeneracijo in nevroinflamatornimi procesi. V zadnjih nekaj letih je postal najpomembnejši serum za MS Eden od biomarkerjev.

V skladu s predhodno objavljenimi vrhunskimi rezultati je tudi celoten nezamrznjen nabor podatkov potrdil, da IMU-838 na splošno dobro prenaša in je njegova varnost podobna placebu. Najpogostejša neželena učinka (TEAE) med zdravljenjem sta bila glavobol in nazofaringitis, ki sta se pojavila pri več kot 5% bolnikov, zdravljenih z IMU-838 in placebom. Neželeni dogodki (AE) so bili na splošno blagi in pojavil se je le en neželeni učinek s hudo intenzivnostjo (skupina s placebom). V tej študiji so imeli le 3 bolniki resne neželene dogodke, eden v skupini s placebom (rak materničnega vratu) in 2 v skupini, ki je prejemala zdravljenje z IMU-838 (odprti zlomi, sečni kamni / hidronefroza). V poročilu o neželenih učinkih ni bilo znakov hepatotoksičnosti, kar je potrdila podrobna analiza, ki je pokazala, da ni splošnega učinka na jetrne encime in bilirubin. IMU-838 nima pomembnega vpliva na hematološke kazalnike, nevtropenijo, levkopenijo ali limfopenijo. V tej študiji vsak odmerek IMU-838 ni pokazal splošnega učinka na raven sečne kisline v serumu ali povečanja incidence hematurije. V 24-tedenskem obdobju zaslepljenega zdravljenja je bila odtegnitev skupine zdravljenja z IMU-838 le 4,3%, medtem ko je skupina, ki je prejemala placebo, 7,2%.

Andreas Muehler, zdravnik Immunic, je poudaril:" Popolni podatki o raziskavah močno povečujejo naše zaupanje v potencial IMU-838 kot nove možnosti za oralno zdravljenje RRMS. Rezultati raziskav zlasti kažejo, da sta dva odmerka meritev in biomarkerjev, povezanih z učinkovitostjo IMU-838, enako učinkovita in ta dva odmerka nimata nobenih varnostnih težav, kar bo pomemben razločevalni dejavnik. Glede na analizo celotnega odmerka tega preskušanja menimo, da je 30 mg / dan najprimernejši odmerek in se lahko uporablja za dolgotrajno zdravljenje bolnikov, ki so še v preskušanjih."